Abstrakt
Baggrund
Alkohol dehydrogenase 1C (ADH1C) er nøglen enzym katalyserer oxidation af alkohol til acetaldehyd , som spiller afgørende roller i ætiologien af forskellige cancer. Til dato, studier undersøgt sammenhængen mellem en funktionel polymorfi i
ADH1C
, Ile350Val (rs698), og risikoen for kræft har vist inklusive resultater.
Metoder
En meta- analyse baseret på 35 case-kontrol studier blev udført for at løse dette problem. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere foreningen. Den statistiske heterogenitet på tværs af studierne blev undersøgt med χ2-baserede Q-test
Resultater
Samlet set ingen signifikante sammenhænge mellem ADH1C Ile350Val polymorfi og kræftrisiko blev observeret i nogen genetiske modeller (P . 0,05 ). I de stratificerede analyser, der var en signifikant øget risiko for kræft blandt afrikansk (Val /Val vs. Ile /Ile OR = 2,19, 95% CI = 1,29-3,73,
P
heterogenitet = 0,989; Ile /Val + Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,79, 95% CI = 1,18-2,71,
P
heterogenitet = 0,761; Val /Val vs. Ile /Val + Ile /Ile : OR = 1,92, 95% CI = 1,16-3,17,
P
heterogenitet = 0,981) og asiatiske (Ile /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,58, 95% CI = 1,32-1,90 ,
P
heterogenitet = 0,375; Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 3,84, 95% CI = 1,74-8,49,
P
heterogenitet = 0,160; Ile /Val + Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,65, 95% CI = 1,38-1,96,
P
heterogenitet = 0,330; Val /Val vs. Ile /Val + Ile /Ile:. OR = 3,54, 95% CI = 1,62-7,75,
P
heterogenitet = 0,154) undersøgelser
konklusioner
resultaterne indikerer, at
ADH1C
Ile350Val polymorfi kan bidrage til kræftrisikoen blandt afrikanere og asiater. Yderligere omfattende systemer analyser er forpligtet til at validere denne forening kombineret med andre relevante polymorfier
Henvisning:. Xue Y, Wang M, Zhong D, Tong N, Chu H, Sheng X, et al. (2012)
ADH1C
Ile350Val Polymorfi og Cancer Risk: Beviser fra 35 case-control studier. PLoS ONE 7 (5): e37227. doi: 10,1371 /journal.pone.0037227
Redaktør: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Frankrig
Modtaget: 9. februar 2012; Accepteret: 16. april, 2012; Udgivet: 18. maj 2012 |
Copyright: © 2012 Xue et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist støttet af National Natural Science Foundation of China (30972444 og 81102089), Key Program of Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2010080), National Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2011773 og BK2011775), Key Program for Basic Research af Jiangsu Provincial Department of Education (11KJB330002), Qin Lan Projekt i Jiangsu Provincial Department of Education, og projekt finansieret af Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu videregående uddannelsesinstitutioner (Folkesundhed og forebyggende medicin). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
der har været overbevisende dokumentation for, at alkohol indtagelse er kræftfremkaldende for mennesker og kausalt relateret til leveren, tyktarms-, bryst og øvre aerodigestive tarmkanalen (UADT) kræft [1]. Selvom flere mekanismer er involveret i alkohol-medieret carcinogenese, er det blevet vist, at acetaldehyd (AA), den oxidative produkt af ethanol (almindeligvis kaldet alkohol), snarere end selve alkoholen er den vigtigste kræftfremkaldende materiale i alkohol metabolisme [2]. AA griber på mange sites med DNA-syntese og reparation og dermed har direkte mutagene og kræftfremkaldende virkninger [3]. Nøgleenzymet ansvarlig for oxidation af ethanol til AA er alkoholdehydrogenase (ADH) [4]. Human ADH familie er en veldefineret system af enzymer, som spiller vigtig rolle i afgiftning af alkoholer og er inddelt i flere klasser på grundlag af forskelle i substratspecificitet, sensitivitet over for inhibitorer, lokalisering, elektroforetisk migration og immunologiske egenskaber [5]. Ud over den første passage ethanol metabolisme, har ADH vist forskellige funktioner, herunder aktivitet over hydroxysteroider, afgiftning af endogen og exogen formaldehyd, retinoid transformation, etc. [6], [7], [8]. Forskellene i de aktiviteter samlet ADH og ADH isoenzymer mellem kræft og sundt væv er blevet påvist [4]. Da produktionen på AA primært moduleres af ADH, er det rationelt at ADH aktivitet variation kan have indvirkning på niveauet for AA in vivo og være en af de faktorer, intensivere carcinogenese.
Der er syv gener, der koder for syv kendte isozymer af human ADH. Ifølge strukturelle karakteristika, er de syv isozymer kategoriseret i fem forskellige klasser, blandt hvilke klasse I isozymer udgør hovedparten af alkoholen metabolisme [9]. De tre klasse I gener,
ADH1A
,
ADH1B
, og
ADH1C Hotel (tidligere kendt som
ADH1
,
ADH2
adh3
) er meget nært beslægtede; de koder for alpha (α), beta (β) og gamma (y) underenheder henholdsvis [10]. Funktionelle varianter (dvs. enkelt nukleotid polymorfier, SNP’er) vække bred bekymring eksisterer i to af tre gener, der koder ADH enzymer (dvs.
ADH1B
og
ADH1C
gener) [11]. De polymorfe sites for
ADH1B
er Arg48His i exon 3 (rs1229984) og Arg370Cys i exon 9 (rs2066702) og for
ADH1C
er Arg272Gln (rs1693482) og Ile350Val (rs698) [10].
ADH1B * 1
allel er et navn for henvisningen allelen kodning β1 subunit, som har arginin (Arg) ved positionerne 48 og 370.
ADH1B * 2 Hotel (β2) henviser til en variant allel defineret ved histidin (His) i position 48, mens
ADH1B * 3
kodning β3 underenhed der har cystein (Cys) i position 370 [10]. For polymorfier i
ADH1C
, 272Arg og 350Ile luftfartsselskaber har
ADH1C * 1
allel, mens 272 Gln og 350 Val transportvirksomhederne har
ADH1C * 2
allel [12] . Det er værd at bemærke, at der er påvist betydelig koblingsuligevægt mellem
ADH1B
og
ADH1C
polymorfier samt de to varianter i
ADH1C
[13], [14] . Disse funktionelle varianter resulterer i produktionen af enzymer med forskellige kinetiske egenskaber [10], [15] og efterfølgende dannelse af forskellige mængder af AA. For eksempel personer med
ADH1C * 1
allelen har en ethanol oxiderende kapacitet 2,5 gange højere i forhold til
ADH1C * 2
allel [12]. Således ikke kun mængden af alkohol er afgørende for orgel skade, men også de genetiske faktorer kan modulere og bestemme carcinogenese.
Et stigende antal studier har undersøgt sammenhængen mellem
ADH
polymorfier og kræftrisiko hos mennesker. Blandt dem, undersøgelser af
ADH1C
Ile350Val variant tegnede sig for mere end andre. De fleste af de
ADH1C
undersøgelser fokuserede på hoved- og halscancer (HNC) udvikling, og i mindre grad på kræft i bryst, colorectum osv Selv genotype frekvens på Ile350Val polymorfi varierer blandt forskellige populationer [16] , beviser understøtter sammenhængen mellem denne genetiske variant og risiko for kræft er opstået fra studier af anden etnisk baggrund [17], [18], [19]. For nylig, Chang
et al.
Foretaget en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem
ADH1B
og
ADH1C
polymorfier og risikoen for HNC [20], og de fandt en reduceret risiko for HNC forbundet med
ADH1B * 2
og
ADH1C * 1
alleler. Men da undersøgelser af
ADH1C
polymorfi og anderledes kræftrisiko har vist modstridende og ufyldestgørende, en samlet analyse af alle undersøgelser af
ADH1C
og kræftrisiko er nødvendig.
Her har vi foretaget en meta-analyse af 35 støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den samlede kræftrisiko og
ADH1C
polymorfier. Fordi polymorfier af Arg272Gln og Ile350Val var i stærk koblingsuligevægt og begge af dem kan bruges til at skelne
ADH1C * 1
og
ADH1C * 2
alleler, vi fokuseret på de mest almindeligt studerede polymorfi Ile350Val .
Materialer og metoder
Identifikation og støtteberettigelse relevante studier
PubMed og EMBASE blev søgt efter alle relevante rapporter (den sidste søgning opdateringen var 18 år juli, 2011), ved hjælp af søgeordene “ADH1C” eller “adh3”, “polymorfi” og “kræft”. Søgningen blev begrænset til engelsksprogede aviser. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af referencerne af originale studier. Af de artikler med de overlappende data, kun udvalgte vi publikationen med den mest omfattende information. For optagelse i metaanalysen, de identificerede genstande skulle opfylde følgende kriterier: (a) der var oplysninger om vurderingen af
ADH1C
Ile350Val polymorfi og kræftrisiko, (b) anvendes en case-kontrol design, og (c) indeholdt fuldstændige oplysninger om alle genotype frekvens. Udelukkelseskriterierne var som følger: (a) ikke til kræftforskning, (b) oversigtsartikler, (c) rapporter uden brugbare data og (d) dubletpublikationer
Data Extraction
To. forfattere (Y Xue og M Wang) udtrukne data fra alle relevante publikationer selvstændigt og nåede til enighed om alle punkter. For hver undersøgelse blev følgende karakteristika overvejet: Den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde til kontrolgrupper (befolkningsbaserede eller hospitals-baserede kontroller) og antal genotypede sager og kontroller. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som afrikanske, asiatiske, europæiske eller Blandet (sammensat af forskellige etniske grupper). Kræft i mundhulen, oropharynx, hypopharynx, strubehoved, spiserør og mave blev defineret som øverste aerodigestive tract (UADT) kræft [21], [22]. For undersøgelser, herunder emner af forskellige etniske grupper eller kræftformer blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe eller kræft type, når det er muligt.
Statistisk analyse
Styrken af sammenhængen mellem den
ADH1C
Ile350Val polymorfier og kræftrisiko blev målt ved odds ratio (OR) med deres konfidensintervaller 95% (CIS). Den statistiske signifikans af resuméet eller blev bestemt med Z-test. Vi først udforsket risikoen for Ile /Val og Val /Val genotyper på kræft sammenlignet med vildtype Ile /Ile homozygot, og derefter evaluerede risikoen for Ile /Val + Val /Val versus Ile /Ile og Val /Val versus Ile /Val + Ile /Ile om kræft, under forudsætning af dominante og recessive virkninger af varianten Val allel hhv. Stratificerede analyser blev også udført af cancertyper (hvis en kræft typen indeholdt mindre end tre individuelle undersøgelser, blev det klassificeret som andre kræftformer gruppe), etnicitet, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse (fag 500 i både case og kontrolgrupper eller ikke ).
i betragtning af muligheden for heterogenitet på tværs af undersøgelserne blev en statistisk test for heterogenitet udført af en χ
2-baserede Q-test. En
P
-værdi større end 0,10 for Q-test angivet manglende heterogenitet blandt studierne, og derefter den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) blev anvendt til at beregne resumé ELLER skøn over hver studere. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af de enkelte datasæt til den poolede OR. Tilstedeværelsen af publikationsbias tyder på, at ikke-signifikante eller negative resultater forbliver upublicerede. Vi brugte Funnel plots og Egger s lineær regression test til at frembringe diagnose af den potentielle publikationsbias. Alle statistiske analyser blev udført med Stata software (version 8.2, StataCorp LP, College Station, TX, USA), ved hjælp af to-sidet
P
-værdier
Resultater
Karakteristik af Studies
Der var 35 undersøgelser hentet på grundlag af søgekriterierne for kræft modtagelighed forbundet med
ADH1C
Ile350Val polymorfier (fig. 1). Helt, blev 19,154 tilfælde og 26,519 kontroller inkluderet i metaanalysen. Undersøgelse karakteristika er sammenfattet i tabel 1. Blandt de 35 case-kontrol studier, var der 5 undersøgelser af asiater, 19 studier af europæere og 8 studier af blandede efterkommere. Desuden 3 undersøgelser omfattede mere end én etnisk gruppe [14], [23], [24]. Således i alt, 2 afrikanske grupper, 5 asiatiske grupper, 21 europæiske grupper og 10 grupper af blandet efterkommere blev rekrutteret i vores analyser. Kontroller blev hovedsageligt matchet på køn og alder, hvoraf 14 var population baseret [21], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31] , [32], [33], [34], [35], [36], 16 var hospital baseret [17], [18], [19], [23], [37], [38], [ ,,,0],39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48] og 5 studier blev udført på både befolkning-baseret og hospital -baseret kontrolgruppe [14], [22], [49], [50], [51]. Desuden blev 7 studier udført med emner 500 i både case og kontrolgrupper [14], [26], [28], [29], [34], [38], [51]. Der var 4 studier af brystkræft, 25 UADT kræft, 3 af kolorektal og 3 i andre kræftformer. Blandt de 25 UADT kræft studier, Homann
et al
. undersøgte
ADH1C
polymorfi og kræftrisiko i både UADT kræft og hepatocellulært kræft grupper [50]. Således række undersøgelser af “andre kræftformer” var 4. Cancer blev bekræftet histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. Fordelingen af genotyper i kontrollen af alle undersøgelser var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) med undtagelse af 10 studier, hvoraf 9 ikke nævner HWE test [24], [31], [33], [36], [37], [41], [44], [48], [49] og i en undersøgelse allel distributioner var ikke i HWE for en del af kontrollen [43].
Kvantitativ Syntese
Der var en bred variation af 350 Val allel frekvens blandt kontrollerne på tværs af forskellige etniske grupper. Den 350 Val allel frekvens var den laveste i de asiatiske befolkninger og var den højeste i de europæiske befolkninger (0,05, 95% CI = 0,03-0,09, vs. 0,40, 95% CI = 0,36 til 0,44). I populationer afrikanske og blandede, allelen frekvens var 0,29 (95% CI = -1.15-1.58) og 0,35 (95% CI = 0,27-0,39), hhv. Forskellen mellem de fire befolkningsgrupper var statistisk signifikant (
P
0,001). I de overordnede analyser, vi ikke observere nogen signifikante associationer mellem
ADH1C
Ile350Val polymorfi og kræftrisiko i alle de genetiske modeller (tabel 2, fig. 2 af dominerende model). Fordi befolkningen blanding kan være en potentiel årsag til inkonsistente resultater [52], vi udelukkede studier med blandede populationer til yderligere at evaluere den samlede effekt af
ADH1C
Ile350Val polymorfi og vi stadig ikke finde nogen signifikante associationer (data ikke vist). Men i den lagdelte analyse af etnicitet, blev betydelig øget risiko fundet for afrikanske befolkninger (homozygot sammenligning: OR = 2,19, 95% CI = 1,29-3,73,
P
heterogenitet = 0,989; dominerende model: OR = 1,79, 95% CI = 1,18-2,71,
P
heterogenitet = 0,761; recessiv model: OR = 1,92, 95% CI = 1,16-3,17,
P
heterogenitet = 0,981) og asiatiske befolkninger (heterozygot sammenligning: OR = 1,58, 95% CI = 1.32-1.90,
P
heterogenitet = 0,375; homozygot sammenligning: OR = 3,84, 95% CI = 1,74 -8,49,
P
heterogenitet = 0,160; dominerende model: OR = 1,65, 95% CI = 1,38-1,96,
P
heterogenitet = 0,330; recessiv model: OR = 3,54, 95% CI = 1,62-7,75,
P
heterogenitet = 0,154) (tabel 2, fig. 3 af dominerende model). Når vi udførte stratificerede analyser af kræft type, fandt vi individer med Val /Val genotyper havde en 0,58 gange lavere risiko for brystkræft sammenlignet med den Ile /Ile genotype (OR = 0,58, 95% CI = 0,34-1,00,
P
heterogenitet = 0,001, tabel 2) (
P
= 0,049, data ikke vist). Vi har ikke observere nogen væsentlige foreninger blandt UADT kræft, tyktarmskræft og andre kræftformer (tabel 2). Men kræft-specifik analyse eksklusive studier med blandede populationer indikeret, at en moderat øget risiko for UADT kræft var forbundet med variant Val allel i dominant model (OR = 1,17, 95% CI = 1,01-1,36,
P
heterogenitet 0,001, data ikke vist). Endvidere, når vi gennemførte stratificerede analyser ifølge kilden af kontrol og prøve størrelse, blev ingen signifikante associationer fundet i nogen genetiske modeller (tabel 2).
De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.
De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI
Test for heterogenitet
Der var betydelig heterogenitet for heterozygote sammenligning (Ile /Val versus Ile /Ile:.
P
heterogenitet 0,001), homozygot sammenligning (Val /Val versus Ile /Ile:
P
heterogenitet 0,001), dominerende model sammenligning (Val /Val + Ile /Val versus Ile /Ile:
P
heterogenitet 0,001) og recessive model sammenligning (Val /Val versus Ile /Val + Ile /Ile:
P
heterogenitet 0,001 ). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet for heterozygote sammenligning (Ile /Val versus Ile /Ile) ved etnicitet, kræft type, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse. Som et resultat, etnicitet (χ
2 = 28,01, df = 3,
P
0,001) og cancer type (χ
2 = 8.39, df = 3,
P
= 0,039), men ikke kilde til kontroller (χ
2 = 3,54, df = 2,
P
= 0,171) eller stikprøvestørrelse (χ
2 = 0,52, df = 1,
P
= 0,470) viste sig at bidrage til en betydelig heterogenitet.
Følsomhed analyser
Følsomhed analyser viste, at to uafhængige undersøgelser fra Hashibe
et al
. i 2008 og Homann
et al
. i 2006 var den vigtigste oprindelse af heterogenitet [14], [50]. Desuden er ingen anden enkelt undersøgelse påvirkede poolet ELLER kvalitativt, som angivet ved følsomhedsanalyser, hvilket antyder, at resultaterne af denne meta-analyse er stabile.
Endvidere, når vi udførte kræftspecifikke og population-specifikke følsomhed analyserer vi fundet undersøgelser foretaget af Terry
et al.
i 2006 [34], Hashibe
et al
. i 2008 [14], Homann
et al
. i 2006 [50] og Terry
et al.
i 2007 [21] var den vigtigste oprindelse af heterogenitet i undergruppe af brystkræft, UADT kræft, europæiske befolkning og blandet befolkning, hhv. Desuden ingen enkelt undersøgelse påvirkede samlet eller i hver undergruppe, som viste, at resultaterne af stratificerede analyser var også stabil.
Offentliggørelse Bias
Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at evaluere publikationen forspænding af litteratur. Som vist i fig. 4, formen af tragten plots syntes symmetrisk i den dominerende model sammenligning. Derefter blev den Egger test vedtaget for at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (t = 0,42,
P
= 0,674 for Val /Val + Ile /Val versus Ile /Ile).
Hvert punkt repræsenterer en separat studere for den angivne forening. Log [eller], naturlige logaritme OR. Vandret linje, betyder effekt størrelse.
Diskussion
Genetisk variation i kræftfremkaldende stofskifte pathway kan øve indflydelse på risikoen for kræft eksponering relateret [9]. Baseret på den vitale rolle ADH1C i ethanol oxidation til AA, har talrige undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem den funktionelle
ADH1C
polymorfi med typer af kræft. Flere undersøgelser har observeret signifikant sammenhæng mellem
ADH1C * 1
allel og kræftrisiko [21], [24], [38], [41], [43] – [45], [48] – [50 ]. Det har været almindeligt kendt, at
ADH1C * 1
allel koder isozymerne med højere katalytisk aktivitet end den, der kodes af
ADH1C * 2
allel og resultere i mere produktion af AA, som er en væsentlig del i ethanol-relateret carcinogenese [3] og alkoholisme [53].
i betragtning af bindingsuligevægt mellem
ADH1B
og
ADH1C
og det faktum, at den kinetiske forskelle blandt ADH1B isozymer er meget mere slående end blandt ADH1C isozymer [54], nogle undersøgelser tilskrives sammenhængen mellem
ADH1C
polymorfi og kræftrisiko til afspejler af effekten af
ADH1B
polymorfi, især i østasiatiske [18], [32]. Men et spørgsmål af særlig note var signifikant forskel på allel frekvens mellem
ADH1B
og
ADH1C
polymorfi, der er, den mindre allel frekvens (MAF) for
ADH1B
WAS 0-,025 i europæisk (
ADH1B * 2
allel), og fra 0,223 til 0,261 i asiatiske (
ADH1B * 1
allel) populationer, mens MAF for
ADH1C
var 0.473- 0,483 i europæisk (
ADH1C * 2
allel) og 0.023-0.081 i asiatiske (
ADH1C * 2
allel) populationer (data fra www. NCBI. NLM. NIH. gov /projekter /SNP /snp_ref. cgi), hvilket gjorde den generelle tildeling af
ADH1C
effekt til sin kobling med
ADH1B
ikke rimeligt. Med andre ord, da de to mere aktive alleler,
ADH1B * 2
og
ADH1C * 1
var forbundet og hyppigheden af
ADH1B * 2
var for lav i europæisk, blev forklaringen af ADH1C effekt ikke er begrundet, især i EU. Endvidere var der også nogle undersøgelser tyder på, at indflydelsen af
ADH1C
polymorfi på kræftrisiko var uafhængig af
ADH1B
i både europæiske og asiatiske befolkning [14], [20], [ ,,,0],55], [56]. Således detalje mekanisme bag
ADH1C
polymorfi og kræftrisiko stadig kontroversielt og den hypotese, at variant af
ADH1C
udøve en selvstændig indflydelse på kræftrisiko ved at ændre ethanol oxiderende kapacitet [10] var bedre grundlagt.
Selv om mange studier har undersøgt sammenhængen mellem
ADH1C
polymorfi og kræftrisiko, var resultaterne inkonsekvent. For at løse denne konflikt, vi foretaget en meta-analyse af 35 case-kontrol-studier. Fordi data kan forvirret af forskellene mellem undergrupper, vi efterfølgende foretaget stratificeret analyse af kræft type, etnicitet, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse. Da Deng
et al.
Foreslået i 2001, at befolkningen blanding potentielt kan ophøje type I fejlprocent på associationsstudier og føre til forskellige resultater [52], vi også gennemført samlet og kræft-specifikke analyser eksklusive studier med blandede populationer for at bekræfte effekten af denne polymorfi og virkningen af blandede populationer.
Generelt har vi ikke finde nogen sammenhæng mellem Ile350Val polymorfi og samlede kræftrisiko. Dette resultat viste, at personer med
ADH1C
genotype, der fører til mere eksponering til acetaldehyd fra alkohol var ikke statistisk forskellige risiko for kræft. Når vi yderligere udførte analyser eksklusive blandede populationer, var der stadig ingen associationer mellem denne polymorfi og samlede kræftrisiko. Til en vis grad, analyser eksklusive blandede populationer bekræftede det negative resultat af indledende overordnede analyser.
I analysen stratificeret efter kræft type, vi stadig ikke finde nogen signifikante associationer blandt studier af brystkræft, UADT kræft, kolorektal cancer og andre kræftformer i enhver genetisk model. Men en lignende metaanalyse rapporterede for nylig havde vist, at
ADH1C * 1
allel var forbundet med en signifikant nedsat risiko for kræft i svælget i dominerende model [20]. Sandsynligvis uoverensstemmelsen er opstået, fordi de indsamler data fra enten Arg272Gln eller Ile350Val polymorfisme som var i perfekt koblingsuligevægt men kan have mindre forskelle af genotype fordeling [14], [25], [27] og relativt lille antal studier (22 studier) de inkluderet. Interessant, fandt vi effekten af variant 350 Val allel på bryst og andre kræftrisiko var i strid med, at der på UADT og kolorektal cancer, selv om alle de bivirkninger, som ikke var signifikant. Som heterogenitet blandt forskellige kræftformer kan forstyrre ægtheden af resultatet i “andre kræftformer”, den inverse resultat af brystkræft undersøgelser kaldes mere opmærksomhed. En mulig forklaring er, at carcinogenese involveret i forskellige kræftformer er meget forskelligartet. Således specifikke rolle ADH1C i kræftfremkaldende mekanismer for brystkræft [27], [57] samt samspillet mellem særlige risikofaktorer for brystkræft [58] og
ADH1C
gen kan bidrage til de inkonsistente resultater.
Endvidere, når vi udførte cancer-specifikke analyser eksklusive studier med blandede populationer, store resultater var næsten den samme, bortset fra at en moderat forhøjet UADT kræftrisiko blev grundlagt i individer, der bærer Val allel (dvs. dominerende model). Men som den nedre grænse for 95% CI var 1,01 i denne sammenligning, og fjerne nogle studier med relativt stor stikprøvestørrelse (selv om de var med blandede populationer) kan også mindske pålideligheden af resultatet, mener vi ikke dette resultat var tilstrækkelig til at understøtte risikoreduktion med Val allel i UADT cancer. Derfor undersøgelser med flere prøver tilfældigt udvalgt fra en homogen population er behov for yderligere at bestemme associationen mellem denne variant og specifik cancer risiko.
Efterfølgende fandt vi en øget risiko for cancer i variant homozygot (Val /Val) bærere blandt afrikanere og i variant allel (350 Val) bærere blandt asiater. Undersøgelser har indikeret, at 350 Val allel øger risikoen for alkoholisme [59], hvilket kan føre til akkumuleret eksponering for meget giftigt og kræftfremkaldende materiale, AA [4]. Således er det sandsynligt, at tilstedeværelsen af 350 Val allel sætter en på en større risiko kræft ved modtagelighed for alkoholisme. Selv om et par undersøgelser af europæerne foreslog denne variation kan være signifikant associeret med risiko for kræft [21], [41], [43], [44], [45], [49], [50], den overordnede forskel var ikke signifikant. Vi formoder, at forskellen mellem etniske grupper kan være en afspejling af forskellige genetiske baggrunde og miljømæssig sammenhæng. Som en række undersøgelser tilskrives effekten af
ADH1C
variant i østasiatiske til sin bindingsuligevægt med
ADH1B
, ville det være bedre for os at justere foreningen fundet i asiatiske for
ADH1B
polymorfi. Men blandt de fem undersøgelser i asiatiske befolkningsgrupper, kun en [18], forudsat detaljerede data for
ADH1C
genotype korrigeret for
ADH1B
genotype. Således den uafhængige effekt af
ADH1C
polymorfi i asiater kunne ikke umiddelbart estimeres i nærværende analyse, som til en vis grad var en fejl. Desuden kan andre faktorer såsom relativt lille stikprøve (204 VS. 198 afrikanske studier og 1688 VS. 3657 af asiatiske studier), selektionsbias og forskellige matchende kriterier også være en mulig forklaring på dette resultat.
Selvom hospitalsbaserede studier kan have iboende udvælgelsesskævhed, vi fandt ikke nogen positivt resultat i den lagdelte analyse af populationsbaserede og hospitals-baserede kontroller, hvilket indikerer, at anden kilde af kontrollen ikke påvirkede foreningen. Hertil kommer, fordi studier med lille stikprøve kan have utilstrækkelig statistisk styrke eller kan have skabt en skøn svinget risiko, vi udførte stratificerede analyser efter fag mere end 500 i begge tilfælde og kontrolgrupper eller ej, og ikke signifikant sammenhæng blev opdaget. Disse resultater antydede, at der ikke var nogen væsentlig indvirkning på undersøgelsen stikprøvestørrelse på denne meta-analyse.
Da identifikation af kilden til heterogenitet var meget vigtigt i en meta-analyse, efterfølgende detekteres vi kilde af heterogenitet ved stratificere undersøgelser ifølge etnicitet, kræft type, kilde til kontrol og prøve størrelse. Resultaterne viste kilderne til heterogenitet var fra etnicitet og kræft type, tyder på, at visse virkninger af genetisk variant var befolkning og kræft specifik.
Vores meta-analyse havde nogle fordele. Først blev betydeligt antal sager og kontroller puljet fra forskellige undersøgelser, som i væsentlig grad øget statistisk styrke i analysen. For det andet, studier inkluderet i vores nuværende metaanalyse strengt opfyldt vores udvælgelseskriterier. For det tredje har vi ikke afsløre eventuelle publikationsbias indikerer, at hele poolet resultat kan være upartisk.
Med undtagelse af manglende evaluering af uafhængige effekt af
ADH1C
justeret for
ADH1B
i asiatiske, vi havde også en begrænsning af den foreliggende undersøgelse. Det er blevet identificeret, at efter genereret fra oxidering alkoholforbrug ADH-enzymer blev AA yderligere oxideres til acetat ved aldehyd dehydrogenase (ALDH) enzymer og ALDH2 bidraget mest til processen [60]. Således, ud over ADH, aktivitet af ALDH2 kan også udøve indflydelse på akkumulering af AA. En funktionel polymorfi i
ALDH2
er blevet identificeret (rs671) at være forbundet med cancer risiko [61], [62], som fører til forskellige aktivitet ALDH2 enzym og er udbredt i asiater [60]. Selvom polymorfier af
ALDH2
ikke var i bindingsuligevægt med
ADH
, det kunne have indflydelse på effekten af polymorfier af
ADH1C
gennem dens indvirkning på AA elimination. Derfor
ALDH2
polymorfi var en potentiel confounder af den foreliggende undersøgelse, især for Asienstudier. Uafhængig og kombinerede effekt af
ADH1B
,
ADH1C
og
ALDH2
varianter bør evalueres i yderligere metaanalyser.
Som konklusion foreslås vores resultater at
ADH1C
Ile350Val polymorfi er ikke en kandidat til modtagelighed for overordnede kræftformer. Dog blev der observeret en øget risiko for kræft i populationer blandt afrikanske og asiatiske, men ikke i EU og blandet race, som kan være en afspejling af etniske forskelle. Yderligere større undersøgelser, der vurderer gen-gen og gen-miljø interaktioner bør udføres for yderligere at præcisere den sammenslutning af
ADH
genetiske varianter og kræftrisiko.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.