PLoS ONE: Risiko for primær leverkræft associeret med galdesten og Kolecystektomi: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

De seneste epidemiologiske beviser peger på en sammenhæng mellem galdesten eller kolecystektomi og forekomsten risiko for leverkræft, men resultaterne er inkonsekvent. Vi præsenterer en meta-analyse af observationelle studier at udforske denne forening.

Metoder

Vi identificerede studier ved en litteratursøgning på PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials og relevante konference proceedings frem til marts 2014. En random-effects model blev brugt til at generere poolede multivariable justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Cochran Q statistik og

I

2.

Resultater

Femten studier (fem case-kontrol og 10 kohortestudier) var inkluderet i denne analyse. Der var 4,487,662 fag i alt, 17,945 diagnoser af leverkræft, 328.420 udsat for galdesten, og 884.507 udsat for kolecystektomi. Poolede resultater viste en signifikant øget risiko for leverkræft hos patienter med en historie af galdesten (OR = 2,54; 95% CI, 1,71-3,79;

n

= 11 undersøgelser), samt kolecystektomi (OR = 1,62 ; 95% CI, 1,29-2,02;

n

= 12 undersøgelser), men der var betydelig heterogenitet blandt disse studier. Skønnene effekter ikke variere markant, når stratificeret efter køn, studiedesign, undersøgelse region, og studere kvalitet. Den multivariate meta-regressionsanalyse foreslog, at undersøgelsen region og studie kvalitet syntes at forklare heterogenitet observeret i kolecystektomi analyse.

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at personer med en historie af galdesten og kolecystektomi kan har en øget risiko for leverkræft

Henvisning:. Liu Y, han Y, Li T, Xie L, Wang J, Qin X, et al. (2014) Risiko for primær leverkræft associeret med galdesten og Kolecystektomi: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e109733. doi: 10,1371 /journal.pone.0109733

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: April 10, 2014 Accepteret: 9. september 2014 Udgivet: 7 okt 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Primær leverkræft omfatter primært hepatocellulært carcinom (HCC), der stammer i leverceller, og intrahepatisk cholangiocarcinom (ICC), der skyldes de intrahepatisk galdegang [1]. Den verdensomspændende byrde af primær leverkræft for 2012 blev anslået til 782,000 nye kræfttilfælde [2]. Det rangerer som den femte mest almindelige hændelse kræft hos mænd og den niende i kvinder [2]. På grund af sin dårlig prognose, det er den anden hyppigste dødsårsag af kræft verdensplan [2]. Ovenstående data understreger vigtigheden af ​​en bedre forståelse af risikofaktorer i forbindelse med udvikling leverkræft. Imidlertid ætiologi af denne sygdom er stort set undvigende, bortset fra kendte forbindelser med hepatitis B eller C virus infektion, alkohol, aflatoxiner, levercirrhose, og diabetes [3], [4].

Det har været en hypotese at galdesten (dvs. cholelithiasis) og kolecystektomi er forbundet med en øget risiko for flere kræftformer, især risikoen for rektal cancer [5], pancreascancer [6], og kolorektal cancer [7], [8]. Galdesten er kendt for at inducere biliær inflammation, og kolecystektomi efterfølges typisk af dilatation af de fælles galdegange og forhøjet galdegang tryk, hvilket også resulterer i kronisk inflammation [9]. Forbindelsen mellem kronisk inflammation og cancer er veletableret [10]. Det er også blevet foreslået, at galdesten og kolecystektomi resultat i ophobning af galde og sekundære galdesyrer, især deoxycholsyre [11] – [15], og at galdesyrer kan fungere som carcinogener [16]

Adskillige epidemiologiske studier har undersøgt sammenhængen mellem galdesten, kolecystektomi og leverkræft [17] – [31]. Men de eksisterende resultater er kontroversielle. De fleste undersøgelser har rapporteret en positiv sammenhæng mellem galdesten og leverkræft [17] – [19], [21], [22], [24], [26], [27], [29], [30], men en imidlertid ikke påvist en signifikant sammenhæng [23]. Med hensyn til kolecystektomi, flere undersøgelser foreslået en betydelig øget risiko for leverkræft [18], [20], [24], [25], [27], [28], [31], mens andre viste en ikke er væsentlige negative virkninger [17], [19], [21], [26], [29].

Ingen metaanalyse har tidligere været offentliggjort på forholdet mellem galdesten eller kolecystektomi og forekomsten risikoen for leverkræft. Formålet med denne detaljerede meta-analyse var at opsummere sammenhængen mellem Hyppigheden af ​​kolecystektomi, galdesten, og risikoen for at udvikle leverkræft i observationsstudier. En bedre forståelse af disse relationer kan fremhæve behovet for at overveje yderligere interventionsmetoder på dette område.

Metoder

Denne undersøgelse er i overensstemmelse med retningslinjerne fra de PRISMA (Preferred Reporting Produkter til Systematiske anmeldelser og Meta -analyser) tjekliste og flowdiagram [32] (checkliste S1).

Datakilder og søgestrategi

Vi søgte PubMed, EMBASE, og Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) i Cochrane Library for alle relevante artikler om risikoen for leverkræft hos patienter med historie af galdesten eller kolecystektomi. Søgningen blev udført i hver database fra tidspunktet for starten indtil 12 Marts 2014 af to uafhængige investigatorer (Y.L. og S.L.). Mesh vilkår og søgeord, der anvendes i søgningen inkluderet “kolecystektomi”, “galdeblæren kirurgi”, “galdesten”, “galdesten”, “cholelithiasis”, “cholecystolithiasis”, “choledocholithiasis” kombineret med “HCC”, “hepatocellulært carcinom”, “leverkræft”, “levertumorer”, “lever neoplasmer”, “hepatisk karcinom”. Der blev ikke indført sprog restriktioner. Vi revideret også abstracts indsendt til store gastroenterologi og Hepatology konferencer (årlige møde i

American College of Gastroenterology

,

American Association for Studiet af leversygdomme

,

Digestive Diseases Uge

World Congress i den internationale Lever og Pancreato-biliær Association

) mellem 2009 og 2013. de referencelister i alle identificerede artikler blev kontrolleret for yderligere relevante artikler

kriterier og undersøgelse. udvælgelse

Undersøgelser overvejes i denne meta-analyse opfyldte alle følgende kriterier inklusionskriterierne: (1) kohorte eller case-kontrol; (2) fokus for undersøgelsen var en historie af galdesten eller kolecystektomi; (3) slutpunktet var leverkræft forekomst; (4) forudsat multivariate-justerede relative risici, med tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) til begivenheder i forbindelse med galdesten eller kolecystektomi vs. kontrol, i det mindste korrigeret for tre af otte faktorer (hepatitis B eller C-virus infektion, rygning, alkohol, cirrhose, diabetes, BMI, alder, køn). Primære udelukkelseskriterier var tværsnitsundersøgelser, litteratur anmeldelser, kommentarer, ledere, og case rapporter. Der blev også udelukket, når justeret relative risici og /eller cis var ikke blevet leveret, eller de ikke opfyldte inklusionskriterierne. Når der var flere undersøgelser af den samme befolkning, blev kun data fra den seneste omfattende rapport inkluderet. To forfattere (Y.L. og Y.H.) uafhængigt evalueret alle rekorder med titel og abstrakt og efterfølgende hentes og vurderet i detaljer, den fulde ordlyd af alle potentielt relevante artikler ved hjælp af ovennævnte kriterier for støtteberettigelse. Uoverensstemmelser vedrørende berettigelse blev løst gennem diskussion og ved at referere den oprindelige rapport.

Data abstraktion og kvalitetsvurdering

Data blev uafhængigt indvindes på en standardiseret form af to efterforskere (T. L. og L.X.). Uoverensstemmelser blev løst gennem konsensus, med henvisning tilbage til den oprindelige artikel. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, land den undersøgte population, gennemsnitsalder, studere varighed, antallet af patienter med galdesten eller kolecystektomi studerede, antal indfaldende tilfælde af leverkræft, korrektionsfaktorer, og multivariable justerede relative risici estimater og deres 95% CIS (relativ risiko [RR] for kohorteundersøgelser odds ratio [OR] for case-control studier, eller standardiserede incidensrater [SIR] til undersøgelser, der sammenligner satserne for observerede til forventede tilfælde). Fordi leverkræft forekomsten er lav (≤10%) og de estimerede effekter er små, odds ratio (OR) kan betragtes som tætte tilnærmelser af risiko- nøgletal [33].

Den metodiske kvalitet af case-kontrol og kohortestudier blev oprindeligt vurderes uafhængigt af to forfattere bruger Newcastle-Ottawa skala (NOS) [34] (XQ og SL). Uoverensstemmelser blev løst gennem diskussion med en ekstra adjudicator (J. W.), som blev fuldstændig blindet for undersøgelsen, indtil enighed var nået. Observationsstudier blev scoret på tværs af tre kategorier og tildeles et maksimum på 9 point: Valg (op til 4 point), sammenlignelighed (op til 2 point), og resultatet (op til 3 point). Den samlede undersøgelse kvalitet blev arbitrært defineret som fattige (score 0-3), fair (score 4-6), eller god (score 7-9).

Resultater vurderede

Den primære analyse fokuseret på at vurdere risikoen for leverkræft hos patienter med en historie af galdesten, og risikoen for leverkræft hos patienter med en historie af kolecystektomi. Derudover er baseret på oplysninger fra de enkelte studier, vi vurderede kønsrelaterede forskelle i risikoestimater.

Data syntese og statistisk analyse

Vi brugte random-effects model beskrevet af DerSimonian og Laird [ ,,,0],35] til at beregne summariske yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Heterogenitet blev først testet af Cochran Q test, og en

P

-værdi 0,10 blev betragtet tyder på betydelig heterogenitet [36]. For at estimere andelen af ​​samlede variation på tværs af de undersøgelser, der skyldtes studere-relaterede faktorer snarere end chance,

I

2

statistik blev beregnet [37]. En

jeg

2

mindre end 30% blev anset for lavt, 30% -60% som moderat, 60% -75% som væsentlig, og mere end 75%, da en betydelig [38].

at udforske kilder til heterogenitet mellem de kombinerede undersøgelser, vi udførte undergruppe analyser baseret på studiedesign (case-kontrol vs. kohorte), undersøgelse placering (asiatisk, Europa og USA), og undersøgelsen kvalitet (god vs. fair, og dårlig). Desuden blev en begrænset maksimal sandsynlighed-baserede random-effects meta-regressionsanalyse udført for at vurdere heterogenitet i forbindelse med de førnævnte faktorer [39].

Følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere robustheden af ​​resultaterne ved sekventiel undladelse af individuelle undersøgelser [40]. Offentliggørelse skævhed blev vurderet grafisk ved hjælp af en tragt plot og kvantitativt ved hjælp Egger regression asymmetri test [41]. En 2-tailed

P

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant for alle analyser bortset fra Cochran Q test. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA version 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Resultater

Study udvælgelse, studere egenskaber og kvalitet

Fig. 1 opsummerer processen med undersøgelsen identifikation, udstødelse og integration. Tabel S1 viser listen over udeladte undersøgelser fra den fulde tekst undersøgelser gennemgang. Mindst 15 studier opfyldte alle inklusions- og indgik i metaanalysen [17] – [31]. Fjorten artikler publiceret i fuld [17], [18], [20] – [31], og den ene var i abstrakt form [19]. Der var fem tilfælde kontrol studier [18], [22], [23], [26], [27] og 10 kohortestudier [17], [19] – [21], [24], [25], [ ,,,0],28] – [31]. Individuel studieplan egenskaber er skitseret i tabel 1. Inkluderet artikler publiceret i perioden 1993-2014. Der var en total undersøgelse befolkning på 4,487,662 enkeltpersoner, 17.945 hvoraf var blevet diagnosticeret med leverkræft, med 328.420 udsat for galdesten og 884.507 udsat for kolecystektomi. Hovedparten af ​​studierne (

n

= 8) blev gennemført i europæiske befolkninger [23] – [26], [28] – [31]. Tre studier blev udført i en nordamerikansk befolkning [18], [19], blev [27], og fire undersøgelser udført i en asiatisk population [17], [20] – [22]. Tretten undersøgelser befolkning baseret [17] – [22], [24] – [27], [29] – [31], og to blev hospital baseret [23], [28]. Af de inkluderede studier, 11 rapporterede en sammenhæng mellem galdesten og risikoen for leverkræft [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30]. Tolv studier rapporteret en sammenhæng mellem kolecystektomi og risikoen for leverkræft [17] – [21], [24] -. [29], [31]

Tabel 1 opsummerer det metodiske kvaliteten af ​​alle undersøgelser, og yderligere data er angivet i tabel S2. Ifølge Newcastle-Ottawa skala, de fleste studier var fair (skala på 4-6) til god (skala på 7-9) kvalitet, undtagen den abstrakte identificeret fra konferencen sagen [19].

Risiko for galdesten i forekomsten af ​​leverkræft

Elleve undersøgelser [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30] rapporterede 7453 leverkræft begivenheder i 328,420 patienter med galdesten. De multivariate-justeret yderste periferi for hændelse leverkræft med galdesten vs. kontroller for hver undersøgelse, og alle studier kombineret præsenteres i fig. 2. leverkræft forekomsten blev øget hos patienter med galdesten, med en OR på 2,54 (95% CI, 1,71-3,79), men med betydelig heterogenitet (

I

2

= 97,8%;

P

. 0,001)

Nogle undersøgelser [17], [22], [24], der er fastsat særskilte estimater af OR for leverkræft i mandlige og kvindelige galdesten patienter. En øget risiko for leverkræft hos patienter med galdesten hos kvinder (tre undersøgelser justeret OR, 3,29; 95% CI, 1,02-10,62), samt hos mænd (tre studier; justeret OR, 2,84; 95% CI, 1,44-5,61), med tydelige tegn på heterogenitet i begge delmængder (tabel 2).

Vi derefter foretaget yderligere undergruppe meta-analyse ifølge studere design, studiested, og studere kvalitet (tabel 2) . Der blev ikke fundet væsentlige forskelle i de sammenfattende yderste periferi mellem case-kontrol- og kohortestudier, gode og retfærdige /dårlig kvalitet undersøgelser samt undersøgelser foretaget i Asien og vestlige land. Alle disse analyser var med betydelig heterogenitet.

Vi gennemførte også en meta-regressionsanalyse for at undersøge virkningen af ​​heterogene faktorer på eller skøn. Undersøgelsen design, undersøgelse placering, og studiet kvalitet er blevet udvalgt som de potentielle heterogene faktorer. I multivariat meta-regressionsanalyse, ingen af ​​disse faktorer var signifikant (

P

= 0,200 for studiedesign;

P

= 0,892 for undersøgelse placering;

P

= 0,905 for undersøgelse kvalitet). Den meta-regressionsanalyse viste, at studiedesign, studiested, og studere kvaliteten ikke kan være vigtige kilder, der bidrager til heterogenitet præsenteret i de overordnede analyser.

Vi observerede ingen tegn på alt for indflydelsesrige studier i følsomhedsanalyser baseret på gentagne gange computing de poolede yderste periferi, udelade en undersøgelse på et tidspunkt. De samlede yderste periferi varierede fra 2,13 (1,68-2,70), når den undersøgelse, som Welzel et al. [27] blev udelukket, til 2,75 (1,81-4,16), når den undersøgelse, som Tavani et al. [23] blev udelukket.

Ved vurderingen publikationsbias, den omvendte tragt plot syntes at være symmetrisk (fig. 3A).

P

værdi for Egger testen var 0,847, hvilket tyder på en meget lav sandsynlighed for offentliggørelse partiskhed

En Tragt plot for studier, der evaluerer sammenhængen mellem galdesten og leverkræft risiko.; B Tragt plot for studier, der evaluerer sammenhængen mellem kolecystektomi og leverkræft risiko

Risiko for kolecystektomi i forekomsten af ​​leverkræft

Tolv støtteberettigede undersøgelser [17] -. [21], [24] – [29], [31] blev inkluderet i analysen af ​​den potentielle rolle kolecystektomi i risikoen for leverkræft. Disse omfattede 884,507 patienter med tidligere kolecystektomi og 3,687 leverkræft resultatet begivenheder. Meta-analyse af disse 12 undersøgelser viste, at sammenlignet med personer uden en historie af kolecystektomi, dem, der havde deres galdeblære fjernet havde en 62% større risiko for leverkræft (OR = 1,62, 95% CI, 1,29-2,02), med betydelig heterogenitet blandt undersøgelser; test for heterogenitet (

P

0,001,

I

2

= 91,0%). (. figur 4)

Fire studier rapporteret køns- specifikke risikofaktorer estimater af leverkræft [17], [20], [24], [25]. Ingen forskel blev observeret i risikoen for leverkræft mellem mænd (OR = 1,70; 95% CI, 1,05-2,75) og kvinder (OR = 1,68; 95% CI, 1,00-2,82) med en historie af kolecystektomi. Der var betydelig heterogenitet observeret i begge analyser (tabel 2).

Når stratificering data i undergrupper baseret på studiedesign, studiested og studie kvalitet (tabel 2), fandt vi en signifikant sammenhæng mellem kolecystektomi og risiko for leverkræft blandt kohortestudier (OR = 1,47) og undersøgelser i Europa (OR = 1,30). Ved at begrænse analysen til høj kvalitet undersøgelser (≥ 7 scores), observerede vi en lignende sammenhæng mellem kolecystektomi og risikoen for leverkræft (OR = 1,29; 95% CI, 1,21-1,37). Imidlertid blev en ikke-signifikant øget risiko for leverkræft i patient med kolecystektomi observeret i case-kontrol studier (OR = 2,23; 95% CI, 0,73-6,79), undersøgelser foretaget i Amerika (OR = 2,14; 95% CI, 0,78 -5,88) og i Asien (OR = 1,76;. 95% CI, 0,86-3,57)

Vi derefter foretaget en meta-regressionsanalyse for at undersøge virkningen af ​​studiedesign, studiested, og studere kvaliteten af skønnede yderste periferi. I multivariat meta-regressionsanalyse, studere området og studie kvalitet var væsentlige faktorer (

P

= 0,039 og

P

= 0,008, henholdsvis), med disse to variable forklarer mest mellem-studie variabilitet.

i følsomhedsanalyser, den poolede eller forblev steget markant når undersøgelser blev udelukket en ad gangen, med den poolede OR spænder fra 1,44 (1,22-1,70), når den undersøgelse, som Welzel et al. [26] blev udelukket, til 1,67 (1,31 til 2,12), når undersøgelsen af ​​Chen et al. [21] blev udelukket.

Formen af ​​tragten grunde til undersøgelser om sammenhængen mellem kolecystektomi og leverkræft risiko syntes lidt asymmetrisk. Men den

P

-værdi af Egger regression test (

P

= 0,581) var mere end 0,05, hvilket indikerer ingen statistisk bevis for offentliggørelse bias (fig. 3B).

Discussion

Så vidt vi ved, er dette den første omfattende meta-analyse af observationelle studier at undersøge risikoen for leverkræft i galdesten patienter og Hyppigheden af ​​kolecystektomi patienter. Resultaterne af den foreliggende meta-analyse af 15 undersøgelser peger på betydelig evidens for en øget risiko for leverkræft blandt galdesten patienter sammenlignet med dem uden galdesten (OR = 2,54). I den aktuelle undersøgelse blev kolecystektomi associeret med en 62% øget risiko for leverkræft. Foreningen varede tværs af en bred vifte af følsomhedsanalyser. Endvidere blev signifikant sammenhæng observeret i både kvinder og mænd. Der var imidlertid en betydelig heterogenitet blandt de fleste analyser.

Der er en mangeårig debat om risikoen for kræft hos patienter galdesten og gennemgår kolecystektomi. Adskillige anmeldelse undersøgelser har diskuteret den potentielle risiko for galdesten eller kolecystektomi i forskellige tumorer, såsom kolorektal [42] og colon adenomer [43], og i flere typer kræft, såsom kolorektal [5], [7], [8] , pancreas [6], esophageal, og gastrisk [44]. I 1993 Giovannucci et al. fundet en 34% øget risiko for colorectal cancer efter kolecystektomi baseret på kombinerede resultater fra 33 case-kontrol studier [8]. Endvidere kan en analyse af Lin et al. af 18 undersøgelser vist, at kolecystektomi var forbundet med en 23% overskud risiko for pancreascancer [6]. I modsætning hertil andre undersøgelser fundet nogen effekt af kolecystektomi på risikoen for kolorektal adenom [42], esophageal og mavekræft [44], endetarmskræft [7] og colon adenom [43]. Imidlertid Chiong et al. rapporterede en statistisk signifikant risiko for rektal cancer (OR = 1,33) [5] og af adenom (OR = 2,26) [43], hvis galdesten var til stede. Til dato har adskillige epidemiologiske studier undersøgt sammenhængen mellem galdesten, kolecystektomi, og risikoen for leverkræft, men er blevet draget nogen endelige konklusioner. Resultaterne af vores omfattende meta-analyse af 15 studier, som omfattede 4,487,662 deltagere og 17,945 lever kræfttilfælde, tyder på, at galdesten og kolecystektomi kunne være vigtige bidragydere til risikoen for leverkræft. En forståelse af den klinisk-patologisk udvikling af leverkræft er afgørende for en effektiv screening.

patofysiologi tumorigenese forbundet med galdesten og efter kolecystektomi er endnu ikke klarlagt. En mulig mekanisme kan involvere kronisk inflammation. Galdesten kan inducere biliær inflammation, og kolecystektomi efterfølges typisk af dilatation af de fælles galdegange og forhøjet galdegang tryk [9], som begge kan forårsage kronisk inflammation. Forbindelsen mellem kronisk inflammation og cancer er veletableret. I mikromiljø, kan kronisk inflammation stimulere frigivelsen af ​​cytokiner, kemokiner, vækstfaktorer, reaktive oxygenarter, og reaktive kvælstof mellemprodukter, som alle er vigtige bestanddele af det lokale miljø af tumorer [10]. Inflammatoriske reaktioner spiller også afgørende roller i udviklingen af ​​kræft, herunder initiering, promotion, invasion, og metastase [45]. Omvendt tumor-relaterede inflammation bidrager til yderligere produktion af reaktive oxygenarter, reaktive nitrogenatomer mellemprodukter, og cytokiner [10]. En anden hypotese for patofysiologien af ​​tumorigenese forbundet med galdesten er, at fjernelse af galdeblæren resulterer i ophobning af galde, og sekundære galdesyrer, især deoxycholsyre [11] – [13], med galdesyrer virker som carcinogener [16] . Galdesten menes at blokere for strømmen af ​​galde gennem galdeblæregangen.

Heterogenitet er et potentielt problem ved fortolkning af resultaterne af alle metaanalyser, og finde kilderne til heterogenitet er en af ​​de vigtigste mål for enhver meta-analyse [46]. I vores meta-analyse blev betydelig heterogenitet observeret i de fleste af analyserne. For at undersøge kilderne til heterogenitet, vi udførte undergruppe og meta-regressionsanalyse. I galdesten undersøgelser, trods stratificere data i undergrupper baseret på studiedesign, studiested, studie kvalitet, og køn, betydelig heterogenitet blev stadig detekteret. Den multivariate meta-regressionsanalyse foreslog også, at ingen af ​​disse variable kunne forklare den heterogenitet observeret i den samlede analyse. Med hensyn til kolecystektomi, undergruppe analyser af studiedesign, studiested, og studere kvalitet viste, at heterogenitet stadig eksisterede i case-kontrol-studier, kohortestudier, amerikanske studier, asiatiske undersøgelser, og af høj kvalitet score undersøgelser. Der var ingen tegn på heterogenitet i undergruppen analyser af undersøgelser i Europa (

P

= 0,794,

I

2

= 0,0%) og lav kvalitet studier (

P

= 0,911,

I

2

= 0,0%). For yderligere at undersøge heterogenitet blev multivariate meta-regressionsanalyser udført. Meta-regressionsanalyse af data viste, at studiet regionen og studie kvalitet væsentligt kunne påvirke den oprindelige heterogenitet. Når disse to parametre blev behandlet samlet, resultaterne viste, at de amerikanske og asiatiske undersøgelser kan være en væsentlig kilde til heterogeniteten i kolecystektomien data.

Tilstedeværelsen af ​​heterogenitet i studie design, befolkningskarakteristika, stikprøvestørrelse, information indsamlingsmetoder (f.eks spørgeskemaer eller medicinske journaler), definition af eksponering, vurdering af resultatet, observationsperioden, og studietid opfølgning er ikke overraskende. For eksempel, i de 15 undersøgelser, der indgår i den nuværende metaanalyse, observationsperioden var fra 1963 til 2010. De ældre undersøgelser [23], [25], [28] – [30] ikke synes at være tilstrækkeligt strøm at detektere en signifikant forskel i leverkræft forekomst efter galdesten og kolecystektomi, med et forhold lav risiko rapporteret i disse studier. Perioden for observation af disse studier var op til 36 år (fra 1963 til 1999). Som det vigtigste ætiologien af ​​primær leverkræft er hepatitis B eller C virus infektion, vi mistanke om, at lav risiko-forhold kan skyldes udelukkelse af hepatitis C-virus-infektion i ældre undersøgelser. Vi formoder, at den lave risiko-forhold kan skyldes uden udelukkelse af hepatitis C-virus-infektion. Således bør poolede effekt skøn baseret på heterogene data fortolkes med forsigtighed.

Vores undersøgelse har flere styrker. Først vores metaanalyse omfattede 15 studier, der involverer 4,487,662 deltagere og 17,945 liver kræfttilfælde. Den store stikprøvestørrelse gav øget statistisk styrke. Vi var også i stand til at udføre flere undergruppe analyser og evaluere heterogenitet og tilstedeværelsen af ​​publikationsbias. Desuden nuværende meta-analyse omfattede en godkendt kvalitet evalueringssystem. Således er det minimeret potentiel bias. Endvidere sandsynligheden for vigtige valg eller publikationsbias i vores meta-analyse er lille.

Dog bør flere begrænsninger anerkendes ved fortolkningen vores resultater. Først var der tydelige tegn på, betydelig heterogenitet blandt næsten alle analyserne trods stratificere data i undergrupper baseret på flere variabler. For det andet, alle undersøgelser, der indgår i vores analyse var observationelle studier, som har iboende begrænsninger. Derfor kan forstyrrende faktorer og partiskhed have fordrejet resultaterne [47]. Især i case-kontrol-undersøgelser, vi kan ikke udelukke muligheden for recall bias. For det tredje, som vist i tabel 1, at antallet og indholdet af de justerede konfoundere afveg mellem studier. De etablerede risikofaktorer for leverkræft omfatter hepatitis B /C-virus-infektion, forurening af fødevarer med aflatoksiner, rygning, alkohol, skrumpelever, og diabetes [3], [4]. De fleste undersøgelser [17], [19] – [31] korrigeret for alder og køn ved hjælp af multivariate statistiske modeller. Nogle undersøgelser [17], [19], [21] – [23] justeret for rygning, alkohol, skrumpelever, diabetes, og familiens historie for leverkræft. Kun få undersøgelser [21], [22] justeret for hepatitis B eller C virus infektion. Virkningerne af galdesten og kolecystektomi på risikoen for leverkræft kan være overvurderet, hvis andre risikofaktorer for leverkræft upræcist måles. Men forskerne ikke altid overveje de samme faktorer at være potentielle confoundere. Det er også næsten umuligt at opnå og analysere effekter skøn udvundet homogene modeller. Vi mener, at udvælge de mest multivariable-justerede effekter skøn i vores metaanalyse minimeret effekten af ​​residual confounding. For det fjerde, publikationsbias er et problem, når de fortolker vores resultater. Negative undersøgelser er mindre tilbøjelige til at blive offentliggjort i indekserede tidsskrifter, hvilket fører til potentiel publikationsbias. Vi så ingen tegn på en sådan offentliggørelse skævhed i Egger s lineære regression test, men tragten plottet syntes asymmetrisk. Men ifølge den

Cochrane Handbook for Systematic Anmeldelse af Interventioner

, Egger patte har typisk lav effekt. Selv når de ikke fremlægge dokumentation for tragt plot asymmetri, bias, herunder offentliggørelse bias, kan ikke udelukkes. , Publikationsbias forbliver således en mulig alternativ forklaring på vores positive fund af en sammenhæng mellem galdesten og kolecystektomi og en øget risiko for leverkræft.

Som konklusion, selv om dette metaanalyse har nogle begrænsninger, især heterogenitet de undersøgelser, hvis resultater tyder på, at en historie af galdesten og kolecystektomi er forbundet med en øget risiko for leverkræft. Dette spørgsmål vil sandsynligvis være bedst løses ved hjælp af veldesignede prospektive studier med målinger passende eksponering, præcis definition af tilfælde, og omhyggelig justering for store konfoundere.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

Referencer til undersøgelser er udelukket fra den fulde tekst undersøgelser gennemgang

doi: 10,1371 /journal.pone.0109733.s001

(DOC)

tabel S2.

Newcastle Ottawa skala til vurdering af undersøgelsen kvalitet. Et tilfælde control studier; B kohorteundersøgelser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0109733.s002

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA checkliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0109733.s003

(DOC)

Tak

Vi takker

Scribendi.com

for sin sproglig bistand under udarbejdelsen af ​​dette manuskript.