PLoS ONE: prognostiske værdi af Cancer Stem Cell Marker CD133 Expression i Gastric Cancer: En systematisk gennemgang

Abstrakt

Målsætning

For at undersøge sammenhængen mellem CD133-positive mavekræft og klinisk-patologiske træk og dens indvirkning på overlevelse.

Metoder

A søgning i Medline og kinesisk CNKI (op til 1 dec 2011) blev udført ved hjælp af følgende nøgleord mavekræft, CD133, AC133, blev prominin-1 etc. Elektroniske søgninger suppleret med hånden søge referencelister, abstracts og sager fra møder. Resultaterne omfattede samlet overlevelse og forskellige klinisk-patologiske træk.

Resultater

I alt 773 mavecancerpatienter fra 7 studier blev inkluderet. Median hastighed på CD133 ekspression ved immunhistokemi (IHC) var 44,8% (15,2% -57,4%) ud fra 5 undersøgelser, og at ved revers transkription polymerasekædereaktion (RT-PCR) blev 91,3% (66,7% -100%) ud fra 4 undersøgelser. De akkumulerende 5-års samlet overlevelse satser af CD133-positive og CD133-negative patienter var 21,4% og 55,7%, hhv. Meta-analyse viste, at CD133-positive patienter havde en signifikant dårligere 5-års samlet overlevelse sammenlignet med de negative (OR = 0,20, 95% CI 0,14-0,29, P 0.00001). Med hensyn til klinisk-patologiske træk, blev CD133 overekspression ved IHC metode tæt korreleret med tumorstørrelse, N stadium, lymfe /vaskulær infiltration, samt TNM stadie.

Konklusion

CD133-positive mavekræft patienter havde dårligere prognose, og var forbundet med fælles klinisk-patologiske dårlige prognostiske faktorer

Henvisning:. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) prognostiske værdi af Cancer Stem Cell Marker CD133 Expression i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10,1371 /journal.pone.0059154

Redaktør: Rajasingh Johnson, University of Kansas Medical Center, USA

Modtaget: 12. oktober 2012; Accepteret: 12. februar 2013; Udgivet: 22 Mar 2013

Copyright: © 2013 Wen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Indenlandsk støtte fra (1) National Natural Science Foundation of China (nr 81.071.777.); (2) Enestående Young Videnskabelig Scholarship Foundation of Sichuan University, fra grundforskning fondene til de centrale universiteterne i Kina (ingen 2011SCU04B19.); og (3) New Century Fremragende Talenter i støtteprogram University, Undervisningsministeriet Kina (2012SCU-NCET-11-0343). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er den fjerde mest almindelige kræftform i verden [1]. Efter kun lungekræft, GC er også den næststørste årsag til kræft dødsfald i Asien. Selv gennemgik radikal resektion og postoperativ adjuverende behandling, vil de fleste af GC patienterne dør af tilbagefald og metastaser, med 5-års samlede overlevelse ikke mere end 50% for resekterbare patienter i Kina [2].

avancement i overlevelse af GC patienter i sidste årtier var relativt lille på grund af en mangel på dyb forståelse den molekylære mekanisme af cancer. For nylig, en sjælden subpopulation kræftceller, kaldet cancer stamceller (CSC) er blevet anset for at være ansvarlig for den første, progression, metastase og i sidste ende gentagelse af kræft, for de har de eksklusive egenskaber af selv-forny og kunne give anledning til alle de heterogene afstamninger af kræftceller, der til sidst udgør tumormasse [3]. CD133 er en trans-membran glycoprotein, sit udtryk i celleoverfladen nedregulerer hurtigt som celle differentierede [4]. CD133 er blevet anvendt bredt som en markør til at identificere CSC i colon, lunge, hjerne, pancreascancer og så videre [5] – [8]. Dens prognostisk værdi for kræftpatienter har også vist sig i mange cancere [9] – [12].

Med hensyn til gastrisk cancer, er korrelationen mellem CD133 og clinicopothological træk ved GC og dets prognostisk værdi er relativt uklare. Således en systematisk gennemgang af offentliggjorte litteratur blev udført for at afklare forholdet mellem CSC markør CD133 og GC baseret på de nuværende beviser.

Metoder

Litteratur Søg strategi

En omfattende litteratursøgning af elektroniske databaser PubMed og kinesisk CNKI blev udført op til 1. december 2011. Søg strenge af PubMed var ((( “CD133” [Titel /Abstract]) eller “AC133” [Titel /Abstract]) eller “prominin 1” [titel /Abstract]) OG ((( “mave neoplasmer” [MeSH Vilkår]) og “carcinoma” [MeSH Vilkår]) eller “mavekræft” [Title /abstrakt]). De referencelister af relative artikler blev også screenet for yderligere at identificere potentielle studier.

Udvælgelseskriterier

Diagnose af mavekræft blev bevist ved histopatologiske metoder. Studier af CD133 ekspression baseret på primær gastrisk cancer væv (via enten kirurgisk eller biopsi), snarere end serum eller andre former for prøve blev medtaget. Ekspression af CD133 blev påvist ved enhver metode. Alle undersøgelser af sammenhængen af ​​CD133 overekspression med klinisk-patologiske markører og sammenslutningen af ​​CD133 overekspression på sygdomsfri og samlet overlevelse af mavekræft blev inkluderet. Der var ingen begrænsning på sprog samt minimumskravene patienter i hver enkelt undersøgelse. Når der var flere artikler af den samme gruppe baseret på lignende patienter og brug af samme metoder til påvisning, kun den største eller den senest artiklen var inkluderet.

Data Extraction

Datatabeller blev gjort til at udtrække alle relevante data fra tekster, tabeller og figurer af hver inkluderede studier, herunder forfatter, år, land, patient nummer, afsløring metode, klinisk-patologiske træk, positive satser for CD133 overekspression samt udtrykket-relaterede overlevelse. I tilfælde blev prognosen kun afbildet som Kaplan-Meier kurve i nogle artikler, software getdata Graph Digitizer 2,24 (https://getdata-graph-digitizer.com/) blev anvendt til at digitalisere og udtrække data.

Statistisk analyse

Meta-analyse blev suppleret hvor det er relevant; ellers blev udfald præsenteres på en fortællende måde. Software RevMan 5.0 (Cochrane Collaboration, København) blev anvendt til dataanalyse. Sammenligninger af dikotome foranstaltninger blev udført af puljede skøn over odds ratio (OR), såvel som deres konfidensintervaller 95% (CI). P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikans. Fast eller Random anvendtes afhængig af heterogenitet analyse. Statistisk heterogenitet blev testet ved hjælp af en Chi-square test med signifikans bliver sat til p 0,10, blev den samlede variation blandt undersøgelser anslået af I-firkantede [13]

Resultater

litteratur Information

Fifty-otte artikler blev identificeret indledningsvist bruger søgestrategien ovenfor. Fyrre-fem af dem blev ekskluderet på grund af ikke-menneskelige eksperimenter, ikke-gastrisk-relaterede undersøgelser, uoriginale artikler (anmeldelse, brev), gennem læsning titel og abstrakt. Efter udelukket disse oplysninger ikke kunne udvindes og gentagne dem ved at læse fuldtekst [14] – [19], til sidst var der 7 studier (4 på engelsk og 3 i kinesisk) medtaget i denne Meta-analyse [20] – [26] (Figur 1).

Undersøgelse Egenskaber

7 omfattede studier var alle baseret på asiatiske befolkning, herunder en fra Japan, en fra Singapore og resten 5 fra Kina . I alt 773 patienter med en median på 110 (varierede fra 31 til 336) blev inkluderet, hvoraf de fleste var mandlige patienter (74,8% fra 6 undersøgelser). Medianalderen varierede fra 58 til 65 år. I forbindelse med TNM stadie, en median på 43,2% (22,6% -72,2%) patienter var fase I eller II, mens den anden 56,8% (27,8% -77,4%) var stadie III eller IV. Differentieret sortering af tumor blev rapporteret i 5 studier og blandt dem, omkring to tredjedele var dårligt differentieret. Omkring 67,8% (58,8% -78,9%) af de indberettede patienter blev identificeret som metastatisk lymfeknude status.

CD133 Expression status Stratifikation

Alle fundne eksemplar blev afledt fra mavekræft væv ved hjælp af kirurgisk resektion. To forskellige metoder blev anvendt til CD133 overekspression status screening. I detaljeret, immunhistokemi (IHC) på membranprotein niveau er involveret i 3 inkluderede studier, revers transkription polymerasekædereaktion (RT-PCR) på mRNA-niveau i 2 undersøgelser samt både i resten to undersøgelser. Medianen sats på CD133 overekspression af IHC fra 5 undersøgelser var 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 mRNA overekspression satser i gastrisk cancer væv var meget højere, med en median på 91,3% (66,7% -100%), som var signifikante forskelle i forhold til normal gastrisk væv i alle 4 undersøgelser i henhold til RT-PCR-resultater (tabel 1 ).

CD133 Overekspression og 5-års Samlet overlevelse

5-års samlede overlevelsesrate blev ekstraheret fra 4 studier, som alle påberåbes IHC-løsning. De akkumulerende 5-års samlet overlevelse satser af CD133-positive og CD133-negative GC patienter var 21,4% (63/294) og 55,7% (190/341), hhv. (Tabel 1) Meta-analyse viste, at patienter med CD133-positive lidt med en betydelig dårlig prognose i at sammenligne til CD133-negative (OR = 0,20, 95% CI: 0,14-0,29, P 0,00001, Fixed Model). Faktisk har 3 ud af 4 studier konkluderede også CD133 overekspression som en dårlig prognostisk faktor i mavecancerpatienter (figur 2).

CD133 Overekspression og Clinicopothological Features

Alle syv undersøgelser fremlagt data om clinicopothological funktioner. Dog to forskellige afskærmningsløsninger (IHC og RT-PCR) anvendt og varians også vist sig i criterions, dvs. for tumorstørrelse, Zhao et al. taget 4 cm som borderline mens Yu et al. brugt 5 cm, derfor systematisk gennemgang blev udført i en narrativ måde i stedet for meta-analyse.

I mavecancerpatienter, var der ingen klar sammenhæng mellem CD133 overekspression og aldre (5 ud af 5 undersøgelser), køn (4 ud af 4 undersøgelser), tumor dybde (5 ud af 7 undersøgelser) og tumor kvaliteter (5 ud af 7 undersøgelser). Imidlertid CD133 overekspression var sandsynligt at associere med tumorstørrelse (4 ud af 5 forsøg), lymfeknudemetastase (5 ud af 7 undersøgelser) samt lymfekar /vaskulær infiltration (3 ud af 3 undersøgelser). Med hensyn til forholdet mellem TNM stadier og CD133 overekspression, uventet, har en modsat tendens, blevet fundet i to forskellige screening løsninger. Tre ud af fire studier med IHC afslørede en positiv korrelation mellem CD133 og tumor stadier mens 4 undersøgelser af RT-PCR foreslog ingen (tabel 2).

Diskussion

Med en dårlig prognose , gastrisk kræft udgør en stor byrde navnlig i østlige asiatiske lande. [27]. Men hidtil er der ingen klinisk godkendt biomarkør hidtil for en tidlig indgriben [28]. CD133, som en potentiel prognostisk markør er blevet identificeret i en række cancere [29]. I den foreliggende undersøgelse CD133 i GC patienter syntes at have en median ekspression på 44,8% (15,2% -57,4%) ved IHC løsning baseret på asiatiske patienter. Med henvisning til klinisk-patologiske træk, blev CD133 ekspressionen tæt forbundet med tumorstørrelse, N stadium, lymfe /vaskulær infiltration, samt TNM fase (ved IHC metode). Det menes, at korrelationen af ​​lymfeknudemetastase og TNM stadie var af høj prognostisk værdi [30] – [31]. I overensstemmelse med nogle andre typer af malignances, CD133 overudtrykt GC patienter var af lavere 5-års overlevelsen i sammenligning med negative.

CD133, også betegnet prominin-I i en familie af 5-transmembrane glycoprotein, var den første til at blive identificeret i mus ved Weigmann i 1997 [32]. Det blev oprindeligt klassificeret som en markør for primitive hæmatopoietiske og neurale stamceller. Desuden er CD133 almindeligt anvendt som en kandidat for kræft stamcellemarkør i gastrointestinale tumorer. Det er interessant, at dyrket i serumfrit medium suppleret med EGF og bFGF, en CD133-positve coloncancer celle er i stand til at danne en cancer kugle dog CD133-negative der ikke er. Mens injiceret til svær kombineret immundefekt (SCID) mus, kunne kun CD133-positive tyktarmskræft celler danner tumorer [33]. Denne eksklusive selv-forny og tumorgenecity kapacitet kraftigt antydet, at det er en potentiel tyktarmskræft stamcelle markør. Caner stamceller menes at spille en central rolle som initiativtager, progression, metastase og tilbagefald af kræft, og i sidste ende påvirke den samlede overlevelse af kræftpatienter. Undersøgelse af Horst et al. fundet, at overekspression af CD133 blev påvist i 28,4% af trin II-A tyktarmskræft [34]. Kombineret analyse af CD133 og β-catenin identificeret en forhøjet risiko i trin II-A kolon kræftpatienter. For de tilfælde, der er kendetegnet ved manglende regulering nukleare β-catenin og høj CD133 udtryk, en langt faldt kræft-specifikke og sygdomsfri overlevelse blev fundet i forhold til deres counter partnere. Selvom forholdet mellem CD133 og mavekræft stamceller forbliver uklar, nye beviser har oplyst den potentielle sammenhæng [35].

På linje med Tratuzumab målrettet terapi, den ToGA forsøget indikerede en kombination af tranterzumab med kemoterapi betydeligt forbedret samlet overlevelse af HER2-positive patienter gastrisk cancer sammenlignet med kemoterapi alene [36]. Behandlingen er baseret på det rationale, at ca. 20% GC patienter med HER2-overekspression [37]. Kræft stamceller kunne være et potentielt mål for terapi [38]. I betragtning af de indsigter fra de stærke korrelationer mellem CD133 og prognose /klinisk-patologiske træk, kan det hjælpe med at udvikle strategier til mavekræft. Og

in vitro

test har vist, at cytotoksisk lægemiddel er i stand til at inducere celle apoptose ved specifikt kombineret til overfladen antigen CD133, og derfor inhibere væksten af ​​gastrisk cellelinje [39]. Ikke desto mindre de klinisk translationelle potentialer garanterer yderligere undersøgelse.

Selvom resultaterne fra vores undersøgelse pegede på en positiv sammenhæng mellem CSC markør CD133 og samlet overlevelse, er der stadig nogle kontroverser. Først og fremmest, CD133 er stadig en kandidat, men ikke en endelig CSC markering, for eksempel skyldes Rocco A [40] viste, at hverken CD133 eller CD44 kan være en berettiget markør til isolering cancerstamceller; nogle andre undersøgelser viste, at ikke kun CD133-positive, men også CD133-negative kan starte en tumor [41] – [42]. Og mange forskere insisterer på kombineret markører til identifikation af CSC nu, dvs. CD44 + CD24- for brystkræft CSC, CD44 + CD54- for gastrisk CSC [43] – [44]. For det andet, for mavekræft og nogle andre kræftpatienter, hvis tumorvæv løbet udtrykker en CSC markør, gentagelse sats eller samlet overlevelse var ikke altid værre end de negative [45] – [47]. Således er der behov for mere prospektive undersøgelser til at drage en endelig konklusion.

Denne systematiske gennemgang har nogle begrænsninger. Det første er antallet af inkluderede studier, samt de inkluderede GC patienter i hver undersøgelse, er forholdsvis lille. For det andet er alle disse syv undersøgelser baseret på asiatiske befolkning, herunder en fra Japan, en fra Singapore og resten 5 fra Kina. Det menes, at tydelig websted forskel eksisterer i gastrisk tumor mellem vestlige og østlige befolkninger. I Asien, de fleste gastrisk kræft til stede i den distale mave mens Cardia kræft er den overvejende kræftform i de vestlige lande. Ætiologien, biologi funktioner, og prognose er af signifikant forskel mellem de to kategorier. Som et resultat, hvorvidt overekspression på CD133 samt dens funktion i de vestlige patienter er identisk med asiatiske er stadig ukendt, fordi der ikke er nogen undersøgelse af dette emne baseret på den vestlige befolkning indtil kendt. Højere studier kvalitet med mere volumen af ​​patienter er der behov for at afklare de klinisk-patologiske faktorer i forbindelse med CD133-positive mavekræft og dens indvirkning på overlevelse resultater. Endnu vigtigere er, kan en forbedret viden i kræft biologi og kræft stamceller yderligere forstærke induktion af nye målrettede lægemidler.

Tak

Forfatterne takker det betydelige arbejde Frivillige Team of Gastric Cancer Surgery (VOLTGA) i West China Hospital, Sichuan University, Kina. Vi takker også Cheng Zhou fra Heidelberg medicinsk skole for hans store hjælp i den sproglige modifikation.