PLoS ONE: kræfttilfælde blandt Heart, Nyre, og levertransplantation i Taiwan

Abstrakte

Befolkning-baserede beviser for den relative risiko for kræft blandt hjerte, nyre og levertransplanterede fra Asien mangler. Den Taiwan Sygesikringen Forskningsdatabase blev brugt til at gennemføre en populationsbaseret kohorte studie af transplanterede patienter (n = 5396), bestående af 801 hjerte, 2847 nyre, og 1748 levertransplanterede patienter mellem 2001 og 2012. standardiserede forekomst nøgletal og Cox regressionsmodeller blev anvendt. Sammenlignet med den almindelige befolkning, risikoen for kræft steg 3,8 gange efter hjertetransplantation, 4,1 gange efter nyretransplantation og 4,6 gange efter levertransplantation. Kræft forekomst viste betydelig variation i henhold til transplanterede organer. De mest almindelige kræftformer i alle transplanterede patienter var kræft i hoved og hals, lever, blære, og nyre og non-Hodgkin lymfom. Mandlige modtagere havde en øget risiko for cancer i hoved og hals og lever, og kvindelige modtagere nyre havde en betydelig risiko for blære og nyrekræft. Den justerede hazard ratio for enhver kræft i alle modtagere var højere i levertransplanterede sammenlignet med hos transplanterede patienter hjerte (hazard ratio = 1,5,

P

= 0,04). Cancer forekomst varierede betydeligt, og efter transplantation cancer screening bør udføres rutinemæssigt ifølge transplanterede organ og køn

Henvisning:. Lee K-F, Tsai Y-T, Lin C-Y, Hsieh C-B, Wu S-T, Ke H-Y, et al. (2016) kræfttilfælde blandt Heart, Nyre, og levertransplantation i Taiwan. PLoS ONE 11 (5): e0155602. doi: 10,1371 /journal.pone.0155602

Redaktør: Stanislaw Stepkowski, University of Toledo, UNITED STATES

Modtaget: Januar 5, 2016 Accepteret: Maj 2, 2016 Udgivet: May 19, 2016

Copyright: © 2016 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Disse deidentified data i undersøgelsen sendes fra National Health Insurance Administration (https://www.nhi.gov.tw/) og genereres af National Health Research Institutes (https://nhird.nhri.org.tw/index1.php).

Finansiering: Dette arbejde blev finansieret af National Science Council (mEST 103-2314-B-016 -022 -MY3) og delvist af Tri-tjeneste General Hospital (TSGH-C103-028-013, TSGH-C104 -031 og TSGH-C105-007-S01), Taiwan. Denne undersøgelse er delvist baseret på data fra National Health Insurance Forskningsdatabase leveret af National Health Insurance Administration, Ministeriet for Sundhed og Velfærd og forvaltes af National Health Research Institutes (registreret nummer NHIRD-103-164). Fortolkningen og konklusionerne heri repræsenterer ikke de af National Health Insurance Administration, Ministeriet for Sundhed og Velfærd eller nationale Health Research Institutes. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Heart, nyre og levertransplantation er standardprocedurer for patienter med slutstadiet orgel sygdom. I Taiwan, transplanterede patienter har gode resultater, med 1-årige overlevelsesrater på 78% -96%. [1] er dog forekomsten af ​​kræft øges i disse modtagere på grund af immunosuppressiv behandling, medicin (smertestillende misbrug og visse drogetilberedninger), og virusinfektioner (Epstein-Barr virus [EBV] og hepatitis C og B). Vestlige undersøgelser har vist en generel stigning i risikoen for kræft i 2-10 gange i transplanterede patienter hjerte, 2-3 gange i levertransplanterede patienter, og 2-6 gange i nyretransplanterede recipienter sammenlignet med i den almindelige befolkning . [2-5]

Ikke desto mindre er blevet udført få populationsbaserede studier i Asien og er begrænset meste til nyretransplantation. [6, 7] Sammenligningen af ​​kræfttilfælde blandt modtagere af forskellige transplanterede organer kan afklare mønster af post transplantation kræft ætiologi. Disse evidensbaserede resultater kan også styre udviklingen af ​​strategier for forebyggelse af kræft og til gavn modtagere højrisiko-ved at minimere kræftrisikoen.

I Taiwan, variationen i kræft forekomst blandt forskellige transplanterede organer er uklar. Derfor vi estimeret forekomsten af ​​kræft i hjerte, nyre og levertransplanterede 2001-2012 ved hjælp af Taiwan National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD).

Metoder

Study befolkning

1995 National Health Insurance Act etablerede National Health Insurance (NHI) program, som er et obligatorisk enkelt betaler-system med princippet om lige adgang til alle sundhedsydelser. I slutningen af ​​juni 2014 23 508 577 personer (99,9% af Taiwans befolkning) blev indskrevet i programmet, og 93% af hospitaler og klinikker blev kontraheret med NHI. Mennesker med katastrofale sygdomme er fritaget copayments at sikre, at dyre behandling ikke hindrer dem i at modtage den nødvendige lægelige ydelser. Maligne neoplasmer og opfølgende behandling efter nyre, hjerte, lunge, lever, eller knoglemarvstransplantation indregnes som katastrofale sygdomme i NHI-programmet. Sundhedspersonale er ikke refunderes, hvis deres indsendte medicinsk service-krav overtræder forsikring regler efter gennemgang og revision af National Health Insurance Administration (NHIA). Hvert år NHIA indsamler data, herunder registrering filer og originale fordringer data om refusion fra NHI-programmet og sorterer disse oplysninger i datafiler. Disse deidentified data sendes til National Health Research Institutes (NHRI) til at generere NHIRD. Denne undersøgelse blev fritaget for institutionel Review Board godkendelse i henhold til reglerne. Efter tilpassede screeninger, de indlagte og ambulante data for hjerte, nyre og lever modtagere mellem 2001 og 2012 blev udvundet fra NHIRD og katastrofal sygdom datasæt.

Dataanalyse

Modtagere, som havde modtaget transplantation før 2001 eller multiorgan transplantation mellem 2001 og 2012, og de, der blev diagnosticeret med kræft, før transplantationen blev udelukket fra denne undersøgelse. Kræft blev klassificeret i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision, Klinisk Ændring (ICD-9-CM) kode 140-208. Vi udelukkede også patienter, som udviklede kræft inden for de første 30 dage efter transplantation. Undtagelsen var Kaposis sarkom, fordi forekomsten i den almindelige befolkning ikke er tilgængelig. Patienterne blev fulgt indtil døden, efterfølgende transplantation, deres seneste journal, eller udgangen af ​​2012-alt efter hvad der kom først. Kræft incidensrater i transplanterede patienter blev sammenlignet med taiwanske almindelige befolkning ved hjælp af den standardiserede forekomst ratio (SIR). SIR blev defineret som forholdet mellem det observerede antal nye tilfælde af kræft til det forventede antal i den generelle population. Det forventede antal hændelser sager blev beregnet ved at gange de alders- og kønsspecifikke incidensrater i den almindelige befolkning fås fra Taiwan National Cancer Registry for 2001-2011 og antallet af personår. Konfidensintervallerne 95% (CIS) for SIR blev beregnet ved at antage, at de observerede kræfttilfælde fulgte en Poisson fordeling. Vi udførte yderligere analyser af de 5 mest almindelige kræftformer med markant forhøjede SIR i alle transplanterede patienter: kræft i hoved og hals, blære, nyre og lever og non-Hodgkins lymfom (NHL). Den Cox regressionsmodel blev brugt til at beregne virkningerne af kovariater på den langsigtede risiko for kræft. Risikofaktorer omfattede modtagerens køn og transplanteret organ, som begge var kategoriske variable. Patientens alder ved transplantation og det kalenderår transplantation blev inkluderet som kontinuerte variable. Køn, alder, kalenderåret for transplantation, og transplanterede organ blev anvendt til at undersøge de uafhængige virkninger på risikoen for udvalgte cancere efter transplantation. Den samme analyse blev udført separat for at undersøge risikoen for de 5 mest almindelige kræftformer. P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser blev udført med SPSS statistisk software version 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

Aktuelle statistikker

Fra 2001 til 2012 blev 6995 transplantationer udført i Taiwan, ifølge NHIRD (fig 1). I gennemsnit blev 70 hjerte, 252 nyre, og 261 lever transplantationer udføres årligt. Antallet af hjertetransplantationer forblev konstant, og antallet af leveren transplantationer steget materielt løbet af 12 år. De fleste af modtagerne hjerte og levertransplanterede var mænd (mand: kvinde ratio = 3,8 og 2,2, henholdsvis). Et lige antal mandlige og kvindelige patienter fik nyretransplantationer.

(a). Transplantationer stratificeret ved orglet. (B), (c) og (d). Heart, nyre, og lever transplantationer stratificeret efter køn. Den lilla linje angiver den mandlige:. Kvinde-forholdet

Study kohorte

Efter udelukkelsen af ​​patienter med tidligere transplantationer, multiorgan transplantationer og kræftdiagnose før transplantation eller senest 30 dage efter transplantation , kohorten indeholdt 5396 transplanterede patienter, omfattende 801 (14,8%) hjerte, 2847 (52,8%) nyre, og 1748 (32,4%) levertransplanterede patienter (tabel 1). Modtagerne blev fulgt i alt 22 050 personår (median individuel opfølgning varighed: 3,4 y). De kvindelige modtagere havde en højere opfølgende varighed end gjorde de mandlige modtagere (median follow-up varighed: 3.9 vs. 3.1 y), og nyretransplanterede patienter de havde den højeste median follow-up varighed på 4,3 år blandt organtransplanterede grupper . I alt 326 patienter (18,6%) undergik levertransplantation, før de fylder 20 år; 55,7% (n = 3005) af alle transplantationer fandt sted i aldersgruppen 40-59.

risiko Kræft i henhold til det transplanterede organ i forhold til den almindelige befolkning

Af de 5396 transplanterede patienter, 310 udviklede maligniteter under opfølgningen, svarende til en 4 gange højere risiko kræft sammenlignet med den almindelige befolkning (SIR = 4,2, 95% CI 3,8-4,7). Sammenlignet med den almindelige befolkning er risikoen for enhver kræft var 3 gange højere i hjerte modtagere (SIR = 3,8, 95% CI 2,7-5,3) og 4 gange højere i nyrerne (SIR = 4,1, 95% CI 3,5- 4.8) og modtagere lever (SIR = 4,6, 95% CI 3,7-5,6) (tabel 2, figur 2).

(a). Cancer risiko for total modtagere. (B), (c) og (d). Kræft risiko for hjerte, nyre og lever modtagere.

Den estimerede risiko for hoved- og halscancer og NHL blev væsentligt forøget blandt alle modtagerne, uanset transplantation type. Risikoen for leverkræft var signifikant forhøjet i både nyrer (SIR = 3,6, 95% CI 2,2-5,4) og lever (SIR = 12,2, 95% CI 8.4-17.1) blev observeret transplanterede patienter, og 3 indfaldende tilfælde af leverkræft i hjertet modtagere.

risikoen kræft ifølge det transplanterede organ varieres. Risikoen for galdeblæren (SIR = 20,6, 95% CI 2,5-74,3) og lungekræft (SIR = 4,5, 95% CI 1,5-10,5) blev øget væsentligt kun modtagerne hjerte. Tre indfaldende tilfælde af brystkræft hos mænd, livmoderkræft, og en uspecificeret cancer forekom i nyrerne modtagere. Den kræft i skjoldbruskkirtlen (SIR = 5,6, 95% CI 2,1-12,2) risiko var signifikant forhøjet kun i nyre modtagere. Risikoen for blære (SIR = 47,8, 95% CI 36,0-62,2) og nyrekræft (SIR = 79,0, 95% CI 58,1 til 105,1) blev observeret i nyre modtagere. Kræft i spiserøret og leukæmi blev også observeret i modtagerne nyre og lever; dog blev både risici steget markant på kun leveren modtagere (SIR = 6,7, 95% CI 1,4-19,6 og SIR = 9,8, 95% CI 2,7-25,0 henholdsvis).

kræftrisiko sammenligning

tabel 3 viser risikoen for udvalgte kræftformer for transplanterede patienter. Tabel viser estimerede hazard ratio (timer) for forekomsten af ​​hoved og hals, lever, blære, og nyrekræft; NHL; og alle cancerformer.

Resultaterne af Cox regressionsmodellen indikerede, at ældre alder ved transplantation, tidlig transplantation, og levertransplantation var risikofaktorer for enhver kræft. For lever, blære, og nyrekræft, faren for forekomst steg med alderen; dog yngre recipienter havde en øget risiko for NHL. Mandlige modtagere havde en øget risiko for cancer i hoved og hals og leveren; Men kvindelige modtagere havde en betydelig risiko for blære og nyrekræft, selvom de havde gennemgået en nyretransplantation. Patienterne havde en signifikant lavere risiko for lever og nyre kræft og NHL i indeværende år. Modtagere af hjertetransplantationer og dem med transplantation i en yngre alder eller tidlig transplantation havde en øget risiko for NHL.

Diskussion

Dette taiwanske, populationsbaseret kohorte af mere end 5000 organtransplanterede patienter, der blev fulgt i 12 år, muliggjorde bestemmelse af variationer i risikoen kræft efter det transplanterede organ, alder ved transplantation, og køn.

Tidligere asiatiske populationsbaserede studier, der sammenligner risikoen for kræft mellem organtransplanterede patienter og den almindelige befolkning har fokuseret på modtagere af bestemte organtransplantationer, [6, 8-10] med få undersøgelser have sammenlignet risikoen for kræft i hjerte, nyre, og lever modtagere. Sammenlignet med den almindelige befolkning, risikoen for kræft steg 3,8 gange efter hjertetransplantation, 4,1 gange efter nyretransplantation, og 4,6 gange efter levertransplantation, og denne risiko øges med gennemsnitligt 4,2-fold i alle transplanterede patienter. De mest almindelige kræftformer efter transplantationer i Taiwan var kræft i hoved og hals, lever, blære, og nyre og NHL. Mandlige modtagere havde en øget risiko for cancer i hoved og hals og leveren; dog kvindelige modtagere nyre havde en betydelig risiko for blære- og nyrekræft.

Vores undersøgelse præsenterer populationsbaseret bevis for en betydeligt højere risiko for enhver kræft i leveren modtagere end i både hjerte og nyre modtagere efter justering for alder ved transplantation, køn og transplantation år.

Vi har observeret øget risiko for NHL og kræft i hoved og hals, galdeblæren, og lunge i hjertet modtagere og bekræftet tidligere befolkning-baseret dokumentation for øget risiko for læbe og oral cancer blandt hjerte transplanterede patienter, [2, 3, 5, 11] med en SIR på 46,3 for kræft i hoved og hals i forhold til den generelle Taiwan befolkning. Viral infektion, immunosuppressiv terapi eller narkotika bivirkninger kan øge sandsynligheden for oral sår eller tunge ødem i transplanterede patienter. [12-16]

Vores data for lungekræft og NHL i transplanterede patienter hjerte var i overensstemmelse med . vestlige undersøgelser [2, 3, 5, 11, 17] er Rygning forbundet med lungekræft [18]; dog er det ikke spiller en væsentlig rolle i forekomsten af ​​lungekræft blandt spanske patienter. [19] Risikoen for NHL blandt transplanterede patienter er relateret til aggressivitet det immunosuppressive regime. [20] EBV infektion spiller en afgørende rolle i efter transplantation lymfoproliferativ sygdom i pædiatrisk hjertetransplanterede patienter, [21, 22], og en EBV-negative serostatus- er forbundet med en øget risiko for NHL i hjertet transplanterede patienter. (HR = 3,6, 95% CI 1,1-11,3;

P

= 0,031) [23] Vi observerede en 20 gange så stor risiko for galdeblæren kræft i hjertet transplanterede patienter de. Risikoen for galdeblæren kræft har været stigende blandt nyretransplanterede patienter, [9, 24, 25], men ligner almindelige befolkning i USA. [26]

Vi har også bekræftet levertransplantation var forbundet med en øget risiko for NHL , [3-5, 11, 17, 27, 28] leukæmi og cancer i hoved og hals, [3, 5, 11, 28] spiserøret, [28] og lever. [3, 17] Alkohol-relateret cirrose . hos patienter med en historie af tobak misbrug før levertransplantation kan medføre udvikling af hoved og hals og kræft i spiserøret [28-30] den aktuelle undersøgelse viste, at i lever modtagere, ældre alder og være mand var risikofaktorer for leverkræft; dette fund var i overensstemmelse med amerikanske registreringsdatabasen data [31] Blandt de lever modtagere, er risikoen for NHL var næsten upåvirket af EBV serostatus-.; men det var meget højere end hos EBV-positive nyre- eller hjerte transplanterede patienter. [23] På grund af knaphed på leukæmi efter levertransplantation, sager, herunder donor-afledte akut myeloid leukæmi, pædiatrisk patient, terapi-relateret kronisk myelomonocytisk leukæmi og hepatitis B-virus-associeret cirrhose, er blevet rapporteret. [32-36] En tidlig forskning har vist parvovirus B19 kan være relevant i patogenesen af ​​akut leukæmi. [37] Ikke desto mindre er risikoen for leukæmi efter levertransplantation er fortsat uklart.

Vores resultater af nyretransplantation enig med forudgående populationsbaseret beviser om risikoen for NHL og kræft i nyre, blære, og thyreoidea [3, 5, 6, 24], men ikke kræft i hoved og hals [3, 6] eller lever. [24] Vi har fundet at kvindelige modtagere nyre havde en højere SIR for blærekræft (SIR mandlige = 20,7 og SIR kvindelige = 113,2; data ikke vist), understøtter tidligere asiatiske undersøgelser [6, 7, 9, 10] bindingen af ​​kvindelige hormoner til deres receptorer udstillinger. hurtig blærekræft progression hos kvinder [38-40]; dog har nogle vestlige studier undersøgt reproducerbarheden af ​​kønsforskelle i blærekræft efter nyretransplantation. [41] Yderligere undersøgelser er berettiget til at afklare sådanne sammenslutninger. Kvindelige nyre modtagere har en højere risiko for urinvejsinfektioner end gøre mandlige modtagere. [42] Papillær skjoldbruskkirtlen karcinom tegner sig for mere end 88% af alle skjoldbruskkirtelkræft i Taiwan. [43] Virale infektioner er blevet forbundet med kræft i skjoldbruskkirtlen progression. [44-46] Den høje forekomst af skjoldbruskkirtlen lidelser blandt nyre modtagere nødvendiggør, at kræftrelaterede undersøgelser udføres rutinemæssigt hos patienter med virusinfektioner og nyrelidelser. [47, 48]

I Taiwan, lever og oral cancer redegøre for det tredje og sjette højeste forekomster af kræft i den almindelige befolkning, og forekomsten er særlig høj hos mænd. [43] Prævalensen er høj hos patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektioner (13,7%). [49] Strømforbrug alkohol, rygning, og selvmedicinering er faktorer, der er korreleret til forekomsten af ​​den høje kræft hos voksne med HBV eller hepatitis C-virus-infektioner. [50] Heavy alkoholforbrug signifikant øget risiko for hepatocellulært carcinom hos patienter med HBV-relateret cirrose. [51] Betel quid brug (med eller uden tobak tilføjelse) er blevet bekræftet som en vigtig uafhængig risikofaktor for mundtlige og svælg kræft. [52] Betel quid tygning blev observeret hos 90% af patienter med oral cancer. [53] I en tværsnitsundersøgelse, de forekomsten af ​​alkoholforbrug, betelnødder quid tygge, og rygning hos mænd var 53,2%, 32,7%, og 50,2%, hhv. [54] Hepatitis virusinfektioner, betelnødder quid tygge, alkoholforbrug, og rygning kan delvist forklare den øgede risiko for lever og oral cancer blandt mandlige modtagere.

Hudkræft efter transplantation har været den største bekymring er identificeret i de vestlige studier . [3, 5, 11, 55] Dette blev ikke observeret i vores undersøgelse. Kontinuerlig solen fra barndommen er en risikofaktor for planocellulært karcinom (SCC); Men risikoen varierer alt efter køn. [56] I arseniasis-endemiske områder, standardiserede dødelighed nøgletal er betydeligt høje for lever, lunge, og blære kræftformer. Således er kutan SCC og basalcellekræft (BCC) mere stærkt forbundet med arsen eksponering end med solen. [57, 58], fordi hudkræft regnskab for 10. højeste forekomst af kræft i den almindelige befolkning i Taiwan [43] og en undersøgelse foretaget i det sydlige rapporterede ingen forekomst af SCC eller BCC efter nyretransplantation, [59] genetiske faktorer kan påvirke etnisk varians observeret i forekomsten af ​​hudkræft.

Kalender års transplantation var blevet rapporteret som beskyttende faktorer [11, 55], risikofaktorer [2, 5] og ikke-signifikante faktorer [3, 4]. Fordi disse resultater offentliggjort fra forskellige lande, transplantationsorganer, perioder med kalenderår transplantationer og kræft, virkningen af ​​kalenderåret af transplantation er fortsat usikker. Derfor sammenslutningen af ​​alder og kalenderår transplantation skal også yderligere undersøgelser for at afklare.

Selvom dette 12-årig undersøgelse periode måske ikke tilstrækkelig for visse cancer opstår, [60, 61] kræft i hoved og hals , lever, blære, og nyre og non-Hodgkin lymfom efter transplantation i Taiwan alarm sundhedspersonale vigtigheden af ​​kræftrelaterede screening og adfærd risikofaktorer under opfølgning.

anmeldelser fra NHIA og statslig regulering sikrer kvaliteten af ​​NHIRD, der dækker næsten hele befolkningen i Taiwan. På grund af den krævende karakter af immunsuppressiv behandling og copayments er fraviges for patienter med katastrofale sygdomme, er det usandsynligt, at transplanterede patienter ville rejse til udlandet, eller at vores estimater vil blive påvirket af tab til opfølgning. Dog kan patienter, der rejser til udlandet for transplantation have ført til vores undersøgelse undervurderer kræft incidensrater. Ved karakteren af ​​NHIRD, manglende information om adfærd risikofaktorer, donor-recipient individ og matchende data [62-66] og kraeft, der skyldes de indfødte organer eller transplantation begrænser udarbejdelsen af ​​denne forskning.

I konklusion, denne asiatiske befolkning-baseret undersøgelse viste en forhøjet kræftrisiko hos transplanterede patienter. Kræft forekomst varierede betydeligt og efter transplantation kræftscreening bør udføres rutinemæssigt efter transplanterede organ og køn. Vores resultater tilskynde yderligere undersøgelser på onkogene mekanismer organtransplantation i fremtiden.

Tak

Vi er taknemmelige til redaktøren og anmeldere for kommentarer, der har ført til en bedre version af dette papir.