PLoS ONE: meta-analyse af foreningen mellem Insulin-lignende vækstfaktor Binding Protein 3 Genetiske polymorfier og kolorektal cancer følsomhed

Abstrakte

Insulin-lignende vækstfaktor bindende protein 3 (IGFBP-3) spiller en vigtig rolle i udviklingen og forløbet af kræftsygdomme. Sammenhængen mellem

IGFBP-3

polymorfier og kolorektal cancer forbliver kontroversiel og tvetydig. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge sammenhængen mellem

IGFBP3

A-202C og Gly32Ala polymorfier og tarmkræft modtagelighed hjælp meta-analyisi. Case-kontrol undersøgelser af sammenhængen mellem

IGFBP3

A-202C og Gly32Ala polymorfier og kolorektal cancer, som havde tilstrækkelige data til at anslå en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI), indgik i meta-analyse. Abstracts, case rapporter, ledere og oversigtsartikler blev udelukket. Heterozygot og homozygote mutanter blev sammenlignet med de vilde typer til at estimere kombineret

OR

værdier og 95%

CIs

med anmeldelse manager 5.0. Seks støtteberettigede studier blev inkluderet, med 3157 patienter og 6027 kontroller for A-202C og 1711 patienter og 2995 kontroller for Gly32Ala. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet i alle genetiske modeller (for A-202C, AC vs AA, OR = 0,99 (0,88-1,11), CC vs AA, OR = 1,06 (0,92-1,22), dominerende model, OR = 0,98 ( 0,88-1,09), recessiv model, OR = 0,94 (0,84-1,05) og for Gly32Ala polymorfisme, GC vs. GG, OR = 1,10 (0,92-1,31), CC vs. GG, OR = 0,93 (0,76-1,14), dominerende model, OR = 1,05 (0,89-1,24), recessiv model, OR = 0,90 (0,77-1,05)). Resultaterne tyder på, at

IGFBP3

A-202C og Gly32Ala polymorfier er ikke forbundet med kolorektal cancer modtagelighed

Henvisning:. Xiang H, Wang Y, Nie S (2013) Meta-analyse af Association mellem Insulin-lignende vækstfaktor Binding Protein 3 Genetiske polymorfier og kolorektal cancer følsomhed. PLoS ONE 8 (3): e59665. doi: 10,1371 /journal.pone.0059665

Redaktør: Robert K. Hills, Cardiff University, England

Modtaget: Juni 24, 2012; Accepteret: 20 Februar 2013; Udgivet: 20 mar 2013

Copyright: © 2013 Xiang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den tredje mest almindelige diagnosticeret kræft i. hanner og den anden hos kvinder, med over 1,2 millioner nye kræfttilfælde og 608,700 dødsfald på verdensplan i 2008 [1], [2]. Genetisk disposition for denne sygdom kan skyldes nedarvede mutationer i gener involveret i proliferation og apoptose.

insulin-lignende vækstfaktor (IGF) familie, herunder insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF1), insulin-lignende vækst faktor 2 (IGF2) og insulin-lignende vækstfaktor-bindende protein (IGFBP), er involveret i proliferation og apoptose, og således spille en væsentlig rolle i både normal og malign cellevækst [3]. I kredsløbet, er omkring 90% af IGF1 bundet til IGFBP3, som regulerer fordelingen og biotilgængeligheden af ​​IGF1 [4]. Desuden IGFBP3 udøver antiproliferativ og apoptotiske effekter, der medieres gennem en specifik celleoverfladereceptor [5]. Epidemiologiske undersøgelser viser, at høje niveauer af IGF1 og lave niveauer af IGFBP3 er forbundet med en øget risiko for flere almindelige kræftformer, herunder cancer i prostata, bryst, lunge, og colorectum [6] – [8]. Selv om mange personlige og livsstilsfaktorer, herunder body mass index (BMI), voldsom fysisk aktivitet og rygning, kan påvirke de cirkulerende niveauer af IGFBP3 [9], en dobbelt undersøgelse viste, at arvelige faktorer kan tegne sig for 60% af den inter-individuelle variation i IGFBP3 niveauer [10].

To genetiske polymorfier er blevet identificeret som påvirker de cirkulerende niveauer af IGFBP3. Den ene er en promotor enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) lokaliseret i position -202 (rs2854744, A C) en transkriptionsstartstedet, der menes at påvirke promotoraktiviteten [11]. Den anden polymorfisme er en ikke-synonym substitution, Gly32Ala (rs2854746, G C), et site for højaffinitetsbinding af IGF1 [12]. Tilstedeværelsen af ​​varianten 32Ala allel var omvendt associeret med IGFBP3 niveauer [13].

Indtil 2009 var der flere studier, der evaluerer associationer mellem IGFBP3 polymorfier og kræftrisiko i forskellige befolkningsgrupper og på flere typer af kræft, men deres resultater har været modstridende. Li et al s meta-analyse viste signifikant sammenhæng blev fundet i additiv genetisk model mellem IGFBP3 A-202C SNP og brystkræft og prostatakræft [14], Chen et al s metaanalyse tyder IGFBP3 202CC genotypen var forbundet med en øget risiko for prostatakræft med borderline signifikans [15]. Men det er svært at undersøge sammenhængen mellem IGFBP3 SNP’er og kolorektal cancer, fordi der er kun 3 papirer til at undersøge dette spørgsmål, inden 2009, en anden to artikler (Xiang et al [16] og Feik på al [17]) udforske dette spørgsmål var udgivet i 2009 og 2010, men disse resultater er i modstrid end overbevisende, så vi synes, det er meningsfuldt at vurdere effekten af ​​genotyper af

IGFBP3

om risiko for tyktarmskræft.

Materialer og metoder

Identifikation og Støtteberettigede Studies

for at identificere alle artikler, der udforskede sammenslutningen af ​​

IGFBP3

a-202C og Gly32Ala polymorfier med kolorektal cancer, vi foretaget en litteratursøgning af PubMed database (sidste søgning den 31 december 2011) ved hjælp af følgende søgetermer: »IGFBP3″ eller “Insulin vækst faktor bindende protein 3 ‘,’ polymorfi”, og “kolorektal cancer”. Søgningen fulgte retningslinjerne i 2009 foretrak rapportering emner til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) erklæring (tabel S1). Alle støtteberettigede artikler blev hentet, og deres referencer blev kontrolleret for andre relevante artikler. Abstracts, case rapporter, ledere og oversigtsartikler blev udelukket. Alle undersøgelser omfattede skulle opfylde alle følgende kriterier: (1) case-kontrol design; (2) Resultatet af kolorektal cancer; (3) tilstrækkelige data til at estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI).

Data Extraction

Data blev omhyggeligt udvundet fra alle berettigede publikationer uafhængigt af to efterforskere (Hao X og Ying W). For modstridende evaluering blev der indgået en aftale følgende diskussion. For hver undersøgelse blev følgende karakteristika indsamlet: første forfatter, udgivelsesår, kontrolgrupper studeret, etnicitet, genotyper og allel frekvens af sager og kontroller

Statistisk analyse

meta-analyse. undersøgt den samlede sammenslutning af allel C af A-202C sted og risikoen for tarmkræft, herunder sammenligninger af co-dominant (CC vs AA, CA vs AA), recessive (CC vs AC + AA) og dominerende ( CC + AC vs AA) modeller. De samme sammenligninger blev udført for Gly32Ala allel C til G. Resuméet odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. DerSimonian og Laird Q test blev anvendt til at vurdere graden af ​​heterogenitet mellem studier og heterogenitet blev betragtet som signifikant, når

P

0,05 [18], [19]. Fixed-effekt model, baseret på Mantel-Haenszel metode blev anvendt, da ingen signifikant heterogenitet blandt studierne blev fundet (

P

0,05). Ellers blev en tilfældig-effekt model valgt.

Offentliggørelse skævhed blev undersøgt ved tragt plot, hvor standardafvigelsen af ​​log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin OR. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger test, en lineær regression tilgang til at måle asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR [20]. Den afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt for kontrolgruppen i hver undersøgelse blev vurderet med Pearsons goodness-of-fit chi-square test med 1 frihedsgrad.

Alle data blev analyseret ved hjælp af Statistical Analysis System-software ( v.9.1.3, SAS Institute, Cary, NC, USA), STATA7.0 (Stata-Corp, College Station, TX, USA) og anmeldelse manager (v.5.0, Oxford, England). Alle

s

-værdier var baseret på to-sidet test og en

s

-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

fra 39 publikationer identificeret ved de første data søgninger, ni studier undersøger sammenslutningen af ​​

IGFBP3

-A202C og Gly32Ala polymorfier med colorectal cancer blev identificeret (figur 1). To artikler blev udelukket, fordi de ikke var case kontrol studier. I en undersøgelse [21], fordelingen af ​​genotyper i kontroller var ikke i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt, så det blev også udelukket. Seks offentliggjorte undersøgelser var berettiget til yderligere analyse, herunder 4 populationsbaseret og 2 hospitals-baserede undersøgelser tilfælde kontrol. Som vist i tabel 1, 5 af undersøgelserne [13], [16], [22] – [24] vurderet forholdet mellem

IGFBP3

-A202C polymorfier og kolorektal cancer og omfattede 3157 tilfælde og 6027 kontroller. I mellemtiden, 4 undersøgelser [13], [16], [17], [23] vurderet forholdet mellem

IGFBP3

Gly32Ala polymorfier og kolorektal cancer og omfattede 1711 tilfælde og 2995 kontroller.

For

IGFBP3

-A202C, er der ingen signifikant sammenhæng med kolorektal kræftrisiko, når alle undersøgelser er samlet i en meta-analyse (CA vs AA: OR = 0,99, 95% CI = 0,88 -1,11; CC vs AA: OR = 1,06, 95% CI = 0,92-1,22; dominerende model: OR = 0,98, 95% CI = 0,88-1,09; recessiv model: OR = 0,94, 95% CI = 0,84-1,05) (tabel 2). For den additive model, individer bærer C-allelen var ikke øget risiko for tarmkræft (OR = 0,97, 95% CI = 0,91-1,04) (figur 2A). Der er ingen signifikant forhøjet kolorektal cancer risiko i enhver genetisk model, når alle undersøgelser er samlet i analysen (CG vs. GG: OR = 1,10, 95% CI = 0,96-1,25; CC vs. GG: OR = 1,06, 95% CI = 0,82-1,37; dominerende model: OR = 1,06, 95% CI = 0,88-1,27; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,80-1,01)

Hver sammenligning blev præsenteret af det år. offentliggørelse. Del A analyserede sammenligningen mellem IGFBP3 A-202C (AC vs AA) og kolorektal cancer, par B analyserede sammenligningen mellem Gly32Ala polymorfi (GC vs. GG) og kolorektal cancer.

følsomhedsanalyse blev udført ved sekventiel udeladelse af enkelte studier for hver sammenligning i flere modeller. Resultaterne har ikke ændret de samlede virkninger af de to SNPs om kræftrisiko under forskellige genetiske modeller, hvilket indikerer, at betydningen af ​​poolede yderste periferi ikke var overdrevent påvirket af en enkelt undersøgelse. Tragten plot er figurer af alle sammenligninger afslørede ikke indlysende tegn på asymmetri, og resultaterne af Egger test også foreslået, at der ikke var bevis for offentliggørelsen bias. For eksempel, som vist i figur 3, formen af ​​tragten plots afslører ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri, og resultaterne af Egger test foreslog ikke nogen beviser for offentliggørelse bias (t = 1,45,

P

= 0,28 for A-202C, t = 0,76,

P

= 0,35 for Gly32Ala)

del A, model:. A-202C (AC vs AA),

t

ivrige test = 1,45, P

ivrige test = 0,28. Del B, model: Gly32Ala (GC Vs GG),

t

ivrige test = 0,76, P

ivrige test = 0,35

Diskussion

i denne undersøgelse, vi ansat en meta-analyse til at give en vurdering af sammenhængen mellem

IGFBP3

a-202C og Gly32Ala polymorfier og kolorektal cancer risiko ved kritisk at gennemgå 5 studier af a-202C polymorfi (en alt 3157 tilfælde og 6027 kontroller) og 4 undersøgelser af Gly32Ala polymorfi (i alt 1711 tilfælde og 2995 kontroller). Heterogenitet analyse og følsomhedsanalyse blev også kritisk udført for at sikre pålideligheden af ​​denne meta-analyse. Denne meta-analyse viste, at disse to polymorfier i

IGFBP3

ikke signifikant associeret med risiko for colorectal cancer.

Fordi IGFBP3 har en vigtig rolle i tumor udvikling, polymorfier placeret i

IGFBP3

kunne være potentielle markører i vurderingen af ​​eksponering af målorganer til endogen IGFBP3 på kræftrisiko. En af de potentielle mekanismer kan være, at varianten (G til C substitution) af Gly32Ala forårsager en aminosyreændring fra alanin til glycin i kodon 32, hvilket reducerer procent binding af IGFBP3 og fører til lavere koncentration af IGFBP3 i kredsløbet. Af de 4 artikler, der indgår i denne metaanalyse, kun en undersøgelse viser, at deltagerne bærer Gly32Ala GC heterozygot eller CC homozygot har en signifikant øget risiko for kolorektal kræft udvikling [16], men prøvens størrelse med dette studie er så lille ( kun 202 tilfælde og 212 kontroller), at der er meget begrænset indvirkning på det samlede resultat fra metaanalysen. Desuden IGFBP fungerer normalt som en inhibitor af IGF indsats ved at blokere bindingen af ​​IGF til dets receptor, men det kan øge IGF indsats ved at beskytte IGF fra nedbrydning under visse omstændigheder [25]. Dette kan være en anden grund til at forklare de inkonsistente resultater blandt studier.

Tidligere undersøgelser viste, at

IGFBP3

A-202C polymorfi var forbundet med cirkulerende IGFBP3 koncentration, og den potentielle mekanisme er, at C-allelen af A-202C variant faldt promotoraktivitet, påvirker IGFBP3 transkription. Et par metaanalyse undersøgelser viste også, at denne variant er forbundet med forøget bryst- og prostatakræft risiko [14], [15]. Vores resultat er i strid med disse to meta-analyse undersøgelser. Vi har måske ikke opdaget en sammenhæng mellem

IGFBP3

A-202C polymorfi og kolorektal cancer af flere grunde. Først nuværende kendskab colorektal carcinogenese indikerer en multifaktoriel og multi-trins proces, der involverer forskellige genetiske ændringer og miljømæssige faktorer. Nogle miljømæssige faktorer kan dog dominerende i udviklingen af ​​kræft, såsom levevaner og udsat for kræftfremkaldende stoffer. Uden at tage disse faktorer, kan det føre til manglende detektering rolle denne polymorfi i udvikling af cancer. For det andet IGF akse omfatter polypeptidet ligander IGF1 og IGF2, de IGF-receptorer, og seks bindende IGF proteiner (IGFBP1-IGFBP6), er der relation mellem mange medlemmer, nogle enkelt-nucleotid polymorfismer af velkendte medlemmer, såsom polymorfier af, IGFBP2 og IGFBP3, kan udøve deres komplekse og interagerende funktioner med hinanden, hvilket kan påvirke effekten af ​​A-202C polymorfi i patogenesen af ​​kræft. Derfor bør der træffes andre polymorfier som kræft risikofaktorer i betragtning til at indgå en sand effekt. For det tredje, at antallet af igangværende sag kontrol studier er relativt lille (kun herunder fem studier), kan vi have tilstrækkelig statistisk styrke til at generere en reel risikovurdering.

Et par undersøgelser har bekræftet, at IGFBP-3 niveauer påvirkes af -A202C

IGFBP3

polymorfi [11], [26], og denne polymorfi kan påvirke lydhørhed over for vækstinhibitorer hvis handling involverer opregulering af IGFBP3 og effektiviteten af ​​forskellige midler, der foreslås for kræft chemoforebyggelse [11] . Et vanskeligt problem for klinikere er til fastsaettelse som subpopulationer er mere følsomme over chemoprevention. Hvis store prøve undersøgelser kunne udforske sammenhængen mellem

IGFBP3

polymorfier og kolorektal cancer,

IGFBP3

kan give et eksempel på et gen, hvis polymorf variation er relevant for de farmakogenomforskning for forebyggelse af kræft.

Vurdering af heterogenitet er nødvendigt for de fleste metaanalyser. Heterogenitet kan resultere fra genotype fejl, befolkning lagdeling, selektionsbias, gen-miljø interaktion, eller chance. Der er ingen signifikant heterogenitet i IGFBP3 A-202C og Gly32Ala genotype sammenligninger (se tabel 2), og meta-analyse Resultaterne viste, at der ikke var nogen signifikant effekt mellem IGFBP3 A-202C, Gly32Ala polymorfier og tarmkræft. Vi konkluderede, at undergruppe analyse er ikke nødvendig i den foreliggende undersøgelse.

Selvom vi har lagt en betydelig indsats og ressourcer på at teste den mulige sammenhæng mellem

IGFBP3

polymorfier og kolorektal cancer risiko, er der stadig nogle begrænsninger arvet fra de publicerede studier. Første, nogle ikke-differentiel misklassifikation bias er mulig. Et hospital baseret tilfælde kontrol undersøgelse valgt hospitalspatienter uden kolorektal cancer som referencegruppe. Derfor ikke-differentielle misklassifikation bias er mulig, fordi undersøgelsen kan have inkluderet kontrolgruppe, som har forskellig risiko for at udvikle kolorektal cancer. For det andet kan vi ikke udføre undergruppe analyse for specifikke kræft steder på grund af begrænsede oplysninger fra oprindelige undersøgelser; for eksempel, blev patienterne i kun én artikel divideret med tyktarm og endetarm [22].

Som konklusion denne meta-analyse viser, at

IGFBP3

A-202C og Gly32Ala polymorfier må ikke være forbundet med kolorektal kræft udvikling. Men det er nødvendigt at foretage store prøve undersøgelser med anvendelse af standardiserede fordomsfri genotypebestemmelsesmetoder og godt matchede kontroller. Sådanne undersøgelser tager disse faktorer i betragtning i sidste ende kan føre til en bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem polymorfier i GH-IGF-vejen og kolorektal cancer risiko.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA tjekliste. Denne tabel beskrevet rapporteret side antallet af hver nødvendig del af Meta-analyse i henhold til PRISMA Statement

doi:. 10,1371 /journal.pone.0059665.s001

(DOC)

Tak

Vi takker Dr. Kristen J. Mertz af Institut for epidemiologi, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh for hendes tankevækkende kommentarer og videnskabelig redigering. Vi takker også Dr. Zhijiang Zhang af Institut for Epidemiologi og Biostatistik, Institut for Folkesundhed, Wuhan University for hans uvurderlige forslag.