PLoS ONE: Foreninger mellem XPD Asp312Asn Polymorfi og risikoen for hoved- og halscancer: en meta-analyse baseret på 7122 Subjects

Abstrakt

Baggrund

For at undersøge sammenhængen mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og hoved- og halskræft risiko gennem denne meta-analyse.

Metoder

Vi udførte en meta-analyse af 9 publiceret case-kontrol undersøgelser, herunder 2.670 patienter med hoved og hals cancer og 4.452 kontroller. En odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og hoved- og halskræft risiko.

Resultater

Samlet set nogen signifikant sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og hoved- og halskræft risiko blev fundet i denne meta-analyse (Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,13 ,

P

= 0.550,

P

heterogenitet = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,

P

= 0,065,

P

heterogenitet = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,19,

P

= 0,189,

P

heterogenitet = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,

P

= 0,243,

P

heterogenitet = 0,089). I undergruppen analyse fra HWE, etnicitet, og studiedesign, var der stadig ingen signifikant sammenhæng fundet i alle genetiske modeller.

Konklusioner

Denne meta-analyse viser, at

XPD

Asp312Asn polymorfi kan ikke være en risikofaktor for udvikling af hoved- og halskræft

Henvisning:. Hu YY, Yuan H, Jiang GB, Chen N, Wen L, Leng WD, et al. (2012) Foreninger mellem

XPD

Asp312Asn Polymorfi og risikoen for hoved- og halscancer: En metaanalyse Baseret på 7,122 Emner. PLoS ONE 7 (4): e35220. doi: 10,1371 /journal.pone.0035220

Redaktør: Brock C. Christensen, Dartmouth College, USA

Modtaget: 26 oktober, 2011; Accepteret: 12 marts 2012; Udgivet: 20. april, 2012 |

Copyright: © 2012 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist støttet af tilskud fra Medical Development Foundation of Health Department i Jiangsu-provinsen (H200811) og Natural Science Foundation of Jiangsu højere uddannelsesinstitutioner (08KJB320008). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

hoved og hals kræft (HNC) udgør omkring 5% af alle kræfttilfælde registreret i USA, og forekomsten er stigende i de fleste udviklede lande og udviklingslande. Disse kræftformer er blevet anslået til at være omkring seks gange mere udbredt blandt rygere end ikke-rygere, og er mest almindelig hos mænd over 50 år [1], [2], hvilket øger til ca. 15 gange, hvis rygerne er også tunge drikker [ ,,,0],3], [4]. Selv om mange foranstaltninger var blevet gjort for at forbedre diagnose og behandlinger, prognosen var stadig fattige.

Mange miljøfaktorer, såsom stråling, kost, rygning, og endogene eller eksogene østrogener, er forbundet med DNA-skader. Udbedrede eller misrepaired DNA resulterer i genmutationer, kromosomale ændringer og genomisk instabilitet. Adskillige undersøgelser har antydet, at gener involveret i DNA-reparation spiller en afgørende rolle i beskyttelsen mod mutationer. Patienter med visse kræftformer har reduceret kapacitet for DNA-reparation. Ligeledes har enzymerne i nukleotidet excision reparation (NER) pathway været impliceret i cancer. Foreninger mellem polymorfier i flere DNA reparation gener og risikoen for flere typer af kræft er blevet grundigt undersøgt. Mange epidemiologiske kræft undersøgelser har fokuseret på enkelte nukleotid polymorfier (SNP) i gener i NER pathway såsom

XPD

,

ERCC1

, og

XPC

[5]. Den XPD protein er en DNA helicase og er en væsentlig del af TFIIH transskriptionsfaktoren kompleks. Nogle undersøgelser har antydet, at

XPD

polymorfier kan være forbundet med reduceret DNA-reparation på grund af en mulig reduktion i helicase aktivitet [6], [7]. En af de almindelige

XPD Salg polymorfismer i de kodende regioner er Asp312Asn i exon 10. funktionelle betydning er endnu ikke helt klart, selvom aminosyre mutationer i exon 10 giver anledning til et tab af en sur rest, og en fuldstændig ændring i den elektroniske konfiguration af aminosyren [8], [9].

den første undersøgelse af forholdet mellem HNC og

XPD

Asp312Asn polymorfi blev gennemført af Sturgis et al. [10]. De fandt et grænsetilfælde signifikant sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC. Siden da har en masse undersøgelser bekræftet eller tilbagevist dette fund [11] – [18]. I 2010 blev en nylig metaanalyse foretaget af Flores-Obando et al. [19] viste, at øget HNC risiko er forbundet med

XPD

Asp312Asn polymorfi. Værd at bemærke, at meta-analyse omfattede fem undersøgelser blev foretaget i den hvide befolkning og en i en asiatisk population [10] – [15]. I dag har ni case-kontrol undersøgelser af

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko blevet offentliggjort. er behov for en omfattende meta-analyse for at give en opdateret tilgang til det generelle forhold. Undergruppe analyser blev også udført på kaukasiske og asiatiske befolkninger til at undersøge etnicitet-specifikke effekter.

Metoder

Søg strategi

PubMed databasen blev søgt med udtrykkene “hoved- og halscancer “,” oral cancer “,” svælg kræft “,” larynxcancer “,” svælg kræft “,” XPD “,” excision reparation cross-komplementerende gruppe 2 “,” polymorfi “, og de kombinerede sætninger for alle genetiske undersøgelser af forholdet mellem

XPD

polymorfi og HNC risiko fra 2000, hvor den første undersøgelse af sammenhængen mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko blev rapporteret, til oktober 2011. Vi brugte også den “Relaterede artikler . “i PubMed at identificere yderligere undersøgelser om samme emne referencelister i hentede artikler blev også screenet for Alle valgte undersøgelser overholdt følgende tre kriterier:. (a) case-kontrol undersøgelse på

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko, (b) tilstrækkelige offentliggjorte data til estimering af odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI); (C) For flere publikationer rapporterer på de samme data eller overlappende data, blev den største eller seneste publikation valgt [20].

Dataudtræk

To efterforskere (Hu og Yuan) uafhængigt udvindes følgende data fra hver omfattede udgivelse: den første forfatterens navn, offentliggørelse af data, kilder til kontrol, race afstamning af studiepopulationen (kategoriseret som enten asiatiske eller kaukasisk), genotype metode, antal sager, cases og kontroller med forskellige genotyper, og Hardy-Weinberg ligevægt (HWE).

Statistisk analyse

Rå yderste periferi med 95% CIs blev beregnet til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko. De samlede yderste periferi blev udført for co-dominant model (Asn /Asn vs. Asp /Asp, Asp /Asn vs. Asp /Asp), dominerende model (Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp), og recessive model (Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn), hhv. I undergruppen analyse blev statistisk analyse udført på asiater og kaukasere. Heterogenitet antagelse blev vurderet af chi-square baserede Q-test [21]. Den poolede OR vurdering af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden), når

P

0,10. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [22]. Potentialet publikationsbias blev estimeret med den modificerede Egger s lineær regression test, som foreslået af Harbord et al. [23]. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) og anmeldelse Administrer (v.4.2, Oxford, England), ved hjælp af tosidede P-værdier, med

P

0.05 betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

undersøgelse karakteristisk

Denne meta-analyse er styret af PRISMA erklæring (Checkliste S1). I alt 49 relevante studier blev identificeret (figur 1). Efter nøje gennemgå, ni støtteberettigede undersøgelser om sammenhængen mellem case-kontrol

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko blev inkluderet i denne meta-analyse [10] – [18]. Tabel 1 viser de vigtigste karakteristika ved disse undersøgelser. Syv studier involverede hvide befolkning [10] – [12], [14] – [16], [18], mens to undersøgelser omfattede asiater [13], [17]. Diverse genotypebestemmelsesmetoder metoder blev anvendt, herunder PCR-SSCP, PCR-RFLP, Taqman, Real-time PCR og SEB PCR. Alle undersøgelser viste, at genotypiske fordeling af kontrollerne var i overensstemmelse med HWE undtagen én [17].

Meta-analyse

De vigtigste resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabel 2. Generelt blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko i de samlede populationer (for Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,13,

P

= 0.550,

P

heterogenitet = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24 ,

P

= 0,065,

P

heterogenitet = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,19,

P

= 0,189,

P

heterogenitet = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,

P

= 0,243,

P

heterogenitet = 0,089). Ligeledes i den efterfølgende analyse af Hwe undersøgelser blev ikke signifikant sammenhæng fundet mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko (for Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,14 ,

P

= 0,593,

P

heterogenitet = 0,120; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,

P

= 0,089,

P

heterogenitet = 0,586; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,96-1,19,

P

= 0,219,

P

heterogenitet = 0,528; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,82, 95% CI = 0,69-1,11,

P

= 0,278,

P

heterogenitet = 0,082). Endelig i den lagdelte analyse af etnicitet og studiedesign, vi også fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC.

Følsomhedsanalyse

En enkelt undersøgelse omfattede i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​den individuelle datasæt til de puljede yderste periferi. Analyseresultaterne demonstrerer et grænsetilfælde øget risiko efter udelukke de undersøgelser, der i Asp /Asn vs. Asp /Asp model [14], [16], [18] (Figur 2). De andre tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret (data ikke vist), hvilket indikerer, at vores resultater er statistisk robust.

Offentliggørelse skævhed

Tragt plot og modificeret Egger test blev udført for at estimere den publikationsbias af litteratur. Formerne af tragten parceller i alle genetiske modeller afslørede ingen tegn på åbenlys asymmetri. Figur 3 viser formerne af tragten parceller på co-dominant model (Asp /Asn vs. Asp /Asp), der anvendes i undersøgelserne for at undersøge alle befolkningsgrupper. Resultatet blev yderligere understøttet af analyser via modificerede Egger tests. Ingen signifikant publikationsbias blev fundet i denne meta-analyse (

P

= 0,093 for Asn /Asn vs. Asp /Asp;

P

= 0.370 for Asp /Asn vs. Asp /Asp;

P

= 0,173 for Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp;

P

= 0,215 for Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn)

.

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening.

diskussion

i dag er genetisk modtagelighed for kræft tiltrukket stigende opmærksomhed til studiet af gen-polymorfier er involveret i tumorigenese.

XPD

gen er blevet kortlagt til kromosom 19q13.3 og det består af 23 exons. Germline mutationer i

XPD

gen kan resultere i xeroderma pigmentosum og andre sygdomme. Den XPD-proteinet er involveret i transkription-koblet NER og er en integreret medlem af den basale transskriptionsfaktor BTF2 /TFIIH kompleks.

forandring Asp til Asn ved position 312 i XPD ændrer elektronisk konfiguration af aminosyre og ændrer samspillet mellem XPD protein og dets helicase aktivator [6]. Wolfe et al. viste, at de 312 codon polymorfier betydeligt mindske de konstitutive ERCC2 mRNA-niveauer, især hos rygere [24]. Hou et al. rapporterede, at

XPD

312 variant allel kan være forbundet med den reducerede reparation af aromatiske DNA addukter [25]. Matullo et al. foreslået, at eksponering for miljømæssige kræftfremkaldende stoffer, såsom polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH), også fremskynde udviklingen af ​​kræft gennem codon 312 variant allel af

XPD

[26].

Korrelationer mellem polymorfier og nogle kræftrisiko er blevet undersøgt, men resultaterne er fortsat kontroversiel.

XPD

Asp312Asn polymorfi har vist sig at øge risikoen for blærekræft og lungekræft, men det er ikke forbundet med brystkræft [27] – [29].

Den første undersøgelse, blev offentliggjort i 2002, viste et grænsetilfælde korrelation mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko i co-dominant model (for Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR, 1,41; 95% CI: 1,01-1,97) [10] . Til dato er der ikke opnået enighed om sammenhængen mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko. Majumder et al. [13] fandt, at variant genotype (Asn /Asn) i codon 312 af

XPD

er forbundet med øget risiko for kræft blandt hurtige og mellemliggende acetylatorer (OR = 1,9, 95% CI = 1,2-2,9). viste imidlertid andre undersøgelser, at HNC risikoen ikke er signifikant relateret til

XPD

Asp312Asn polymorfi. Ji et al. [17] fandt, at OR for Asp312Asn polymorfi genotypen Asp /Asn er 1,94 (95% CI = 0,92-4,08) i forhold til Asp /Asp genotype. Matullo et al. [11], An et al. [12], Harth et al. [14], Abbasi et al. [15], og Jelonek et al. [16] også rapporteret lignende risici for HNC.

Den nuværende metaanalyse af ni støtteberettigede undersøgelser, herunder 2670 tilfælde og 4452 kontroller med fokus på XPD Asp312Asn polymorfi og HNC risiko, blev udført for at udlede en mere præcis vurdering af foreningen, men ikke signifikant sammenhæng blev fundet i den samlede befolkning, når alle undersøgelser blev samlet. Tilsvarende blev ikke signifikant sammenhæng påvist i alle genetiske modeller under tilfreds analyse baseret på HWE, etnicitet og studiedesign. Vores konklusion er ikke i overensstemmelse med det tidligere udgivet af Flores-Obando et al [19]. Der blev observeret en marginalt signifikant sammenhæng mellem de

XPD

Asp312Asn heterozygote og kombinerede varianter og HNC i deres undersøgelse. Den betydeligt større stikprøve af vores undersøgelse kan forklare denne forskel i forhold til den tidligere undersøgelse.

På trods af den betydelige indsats for at teste for mulig sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko, nogle begrænsninger bør behandles. Først er disse resultater baseret på ukorrigerede skøn, som mangler de oprindelige data fra de støtteberettigede studier, hvilket begrænser den evaluering af virkningerne af genet-genet og gen-miljø interaktioner under HNC udvikling. For det andet, stikprøvestørrelsen er stadig relativt lille. Således kunne vi ikke nok statistiske data for at finde den sande sammenhæng mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC risiko. Endelig er hvert gen vides at have en moderat effekt på HNC udvikling. Kombinationerne af visse genotyper kan være mere kræsne som risikofaktorer end et enkelt locus genotype. I vores meta-analysen blev bindingsuligevægt (LD) og haplotype analyse ikke udført. På trods af disse begrænsninger, blev der ikke publikationsbias observeret, og et stort antal patienter stadig betydeligt garantere den statistiske effekt af analysen.

Som konklusion på trods af disse begrænsninger, vores meta-analyse viser, at

XPD

Asp312Asn polymorfi kan ikke være forbundet med HNC udvikling. I fremtiden, storstilet case-kontrol og populationsbaserede associationsstudier er nødvendige for at validere de identificerede risici i denne meta-analyse og til at undersøge de potentielle gen-gen og gen-miljø interaktioner mellem

XPD

Asp312Asn polymorfi og HNC kræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste.

doi:. 10,1371 /journal.pone.0035220.s001

(DOC)

Tak

Vi takker alle, der har hjulpet med denne undersøgelse