Abstrakte
Kaliumkanaler er blevet fokus på kræft biologi som de spiller roller i celle adfærd forbundet med kræft progression, herunder proliferation, migration og apoptose. To-pore domæne (K
2P) kalium kanaler er baggrunden kanaler, der muliggør læk af kaliumioner fra celler. Da disse kanaler er åbne i hvile de har en dybtgående effekt på cellulær membranpotentiale og efterfølgende elektriske aktivitet og adfærd celler, hvori de udtrykkes. K
2P familie af kanaler har 15 pattedyr medlemmer og allerede fire medlemmer af denne familie (K
2P2.1, K
2P3.1, K
2P9.1, K
2P5 .1) har været impliceret i cancer. Her undersøger vi udtryk for alle 15 medlemmer af K
2P familie af kanaler i en række kræftformer. Dette blev opnået ved hjælp af den online kræft microarray database, Oncomine (www.oncomine.org). Hvert gen blev undersøgt i banen 20 cancertyper, sammenligne mRNA-ekspression i cancer på normalt væv. Denne analyse viste alle, men 3 K
2P familiemedlemmer (K
2P4.1, K
2P16.1, K
2P18.1) viser ændret udtryk i kræft. Overekspression af K
2P kanaler blev observeret i en række af cancere, herunder bryst-, leukæmi og lunge, mens flere cancere (hjerne, colorectal, gastrointestinal, nyre, lunge, melanom, øsofagus) viste underekspression af en eller flere kanaler. K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P12.1 blev overudtrykt i en række kræftformer. Mens K
2P1.1, K
2P3.1, K
2P5.1, K
2P6.1, K
2P7.1 og K viste signifikant
2P10.1 underekspression tværs af cancertyper undersøgt. Denne analyse støtter den opfattelse, at specifikke K
2P kanaler kan spille en rolle i cancer biologi. Deres ændrede udtryk sammen med deres evne til at påvirke funktionen af andre ionkanaler og deres følsomhed over for miljømæssige stimuli (pO2, pH, glukose, stræk) gør forståelse rolle disse kanaler spiller i kræft af central betydning.
Henvisning : Williams S, Bateman A, O’Kelly i (2013) Ændret Angivelse af To Pore Domain Kalium (K
2P) Kanaler i Cancer. PLoS ONE 8 (10): e74589. doi: 10,1371 /journal.pone.0074589
Redaktør: Sven G. Meuth, University of Muenster, Tyskland
Modtaget: Juni 3, 2013; Accepteret: August 3, 2013; Udgivet: 7 okt 2013
Copyright: © 2013 Williams et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Arbejde finansieret af Gerald Kerkut Charitable Trust (https://www.southampton.ac.uk/~gktrust/). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Traditionelt har studiet af ionkanaler fokuseret på deres roller i excitatoriske celler (neuronal, hjerte- og sekretorisk), men mere nylig er ionkanaler været anerkendt for deres roller i adfærd af cancerceller og udvikling og progression af cancer. I de sidste 15 år stigende beviser understøtter rollen af ionkanaler i mitogenese, kontrol af cellulær proliferation og apoptose samt cellemigrering og metastase [1] – [8]. Overekspression af nogle ionkanaler har været forbundet med dårlig prognose [9], mens andre kanaler nu anerkendes som potentielle biomarkører for bestemte cancertyper [10], [11]. Disse rapporter sammen med potentialet for at målrette ion-kanal funktion gennem farmakologisk modulation, gør forståelse rolle ionkanaler i cancer biologi af central betydning.
K
+ kanaler spiller fundamentale roller i celle adfærd i tilknytning til cancer progression, herunder regulering af celleproliferation, migration, apoptose og angiogenese [2], [12] – [14]. Cellemembranpotentiale (drevet af K
+ kanalaktivitet) spiller en vigtig regulerende rolle i cellecyklusprogression og proliferation, med stærkt prolifererende celler viser en mere positiv membranpotentiale end hvilende celler, mens en forbigående membran hyperpolarisering muliggør G1 progression [15 ] – [18]. De præcise reguleringsmekanismer er uklare, men beviser understøtter to hypoteser. Den første foreslår, at ændringer i membran potentialet på grund af K
+ kanal aktivitet modulerer spændingsafhængige Ca
2 + kanaler, og dermed påvirker Ca
2+ tilstrømning og nedstrøms signalering [17], [19]. Den alternative hypotese foreslår, at de ændringer i celle volumen set under spredning (celle hævelse) og apoptose (celle svind) kan reguleres ved K
+ kanal aktivitet [18], [20], [21]. På en tilsvarende måde, er blevet vist K
+ kanal styring af membranens potentiale til at påvirke cellemigrering gennem regulering af cellevolumen, pH og intracellulære Ca
2+ koncentration. En direkte virkning af ændring i membranpotentiale på cytoskelet polymerisation er også blevet påvist [14], [22], [23].
Altered K
+ kanal ekspression og /eller funktion forekommer i en række cancertyper, med ionkanaler fra hver af de K
+ kanal familier (spænding følsomme (K
V); calciumsensitiv (K
Ca); indad rektifikation (K
ir) og to -pore domæne (K
2P) kanaler) impliceret i udviklingen af kræft og progression. Inden for K
V familie, K
V11.1 (hERG) viser ændret ekspression i en vifte af cancertyper og er blevet vist at påvirke cellulær proliferation (melanom, tyktarmscancer og Barretts øsofagus), migration (melanom, skjoldbruskkirtlen og brystkræft), malign transformation (hoved hals karcinom) og apoptose (mavekræft). Mens K
V11.1 er hyppigst rapporteret for sin rolle i cancer, en vifte af andre K
+ kanaler er også blevet foreslået som molekylære bestanddele fremmer udviklingen af kræft og progression [9], [10], [24 ] – [80] (opsummeret i tabel 1)
Den potentielle rolle K
2P kanaler i kræft er af særlig interesse.. Disse kanaler adfærd udad K
+ baggrundsstrømme og er aktive ved hvile membran potentialer, således at de har en direkte indflydelse på baseline cellulær aktivitet af celler i hvile herunder membranpotentiale, calcium homeostase og regulering celle volumen. K
2P kanaler viser også følsomhed over for fysiologiske stimuli, herunder pH, ilt spændinger, glucose koncentration og strække; vigtige fysiologiske parametre, der er afbrudt inden kræftcellerne og deres miljø [81] -. [83]
Af de 15 pattedyr K
2P familiemedlemmer, fire K
2P kanaler (K
2P2.1 (TREK-1), K
2P3.1 (TASK-1), K
2P9.1 (TASK-3) og K
2P5.1 (TASK-2)) har allerede blevet impliceret i cancer. I 2003 Mu
et al
. [77] beskrevne KCNK9, genet kodende K
2P9.1, som en potentiel protoonkogen hvor der blev fundet genomisk overekspression af genet i 10% af brystcarcinomer og proteinet blev påvist i 44% af brysttumorer ved immunohistokemi men ikke i normale kontroller væv. Den onkogene evne (målt ved proliferativ fordel) blev påvist at afhænge af en funktionel kanal [84]. K
2P9.1 immunopositivitet er efterfølgende blevet rapporteret i kolorektale karcinomer [78] og prøver melanom væv [85].
Øget K
2P2.1 udtryk blev påvist i prostata adenocarcinom prøver i forhold til normal prostata epitel og reduceret spredning af prostatakræft-cellelinier blev observeret, når K
2P2.1 blev eksperimentelt slået ned [74].
En undersøgelse foretaget af Nogueira
et al
. (2010) [75] knyttet K
2P3.1 udtryk for aldosteron produktion i både aldosteron-producerende adenomer og normale binyrer, og foreslog K
2P3.1 kan spille en rolle i Ca
2+ signalering regulering . Ligeledes K
2P3.1 og K
2P9.1 er tidligere blevet rapporteret at spille en rolle i K
+ -. Afhængig apoptose i granula celle neuroner i kultur [86]
transkriptom analyse i human duktal brystepithelceller tumorcellelinie, T47D, efter enten stimulering med enten østrogen receptor (eR) α, som inducerer proliferation eller ERp som har antiproliferative virkninger viste, at K
2P5.1 mRNA blev opreguleret af ERa signalering [87 ]. mRNA, protein og funktionel ekspression (syrefølsomme passiv strøm) K
2P5.1 blev rapporteret at øge som reaktion på 17β-østradiol stimulering af ERa signalering i T47D og humant brystadenocarcinom cellelinie MCF-7. Mens eksperimentel knockdown af K
2P5.1 moderat reduceret basal proliferation af T47D-celler, blev en signifikant større reduktion i østrogen-induceret proliferation observeret [76].
Resultater fra disse undersøgelser støtter den hypotese, at ændringer ekspressionen eller funktionen af K
2P kanaler i cancerceller kan spille en rolle i cancer udvikling og progression. Målretning disse kanaler kan føre til nye kræftbehandlinger; vi derfor forsøgt at bestemme transkriptet ekspression af hver af de K
2P kanaler i en række af cancere under anvendelse af en online cancer microarray database, Oncomine (www.oncomine.org, kompendier Biosciences, Ann Arbor, MI, USA). Denne information dokumenter ændringer i ekspressionen af K
2P familiemedlemmer i en række cancertyper og giver en værdifuld ressource til at muliggøre yderligere undersøgelse af protein-ekspression og potentielle roller disse vigtige kanaler i kræft progression.
Metoder
analyse af KCNK mRNA-ekspression i cancer vævsprøver (meta-analyse af KCNK gener og relaterede statistiske analyser) blev udført ved hjælp af online-kræft microarray database, Oncomine (www.oncomine.org, kompendier biovidenskab, Ann Arbor, MI, USA). Oncomine indsamler offentligt tilgængelige kræft microarray data og behandler alle data, der pålægger de samme kriterier [88]. MRNA-ekspression data er organiseret i typer kræft defineret inden de oprindelige udgivelser. mRNA-ekspression data blev udtrukket fra Oncomine mellem juli 2012 og januar 2013. Citater for alle primære undersøgelser anvendes sammen med oplysninger om kræft type og iscenesættelse (hvor muligt) er angivet i tabel S1 i File S1.
Kun datasæt undersøge KCNK gen mRNA-ekspression i kræftvæv, som blev matchet med normale kontroller væv (kræft vs normalt) blev inkluderet i denne undersøgelse. Threshold kriterier skulle opnås ved hver undersøgelse med henblik på optagelse i analysen. Tærsklen søgekriterier anvendt til denne undersøgelse var en p-værdi 0,05, en fold ændring 2 og et gen rang percentil 10%. P-værdier præsenteres i denne undersøgelse for differentiel ekspression analyse af KCNK gener var beregne i Oncomine anvendelse af en to-sidet t-test og gentagen afprøvning korrektion [86], [87]. Multipel testning korrektion blev udført ved anvendelse af falske opdagelse sats metode, hvor korrigerede p-værdier (Q-værdier) blev beregnet som Q = NP /R (hvor P = p-værdi, N = det samlede antal gener og R er den sorterede rang p-værdi) [88], [89]. I denne undersøgelse en p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Fold forandring defineres som den lineære ændring i mRNA for genet af interesse i cancervæv sammenlignet med det normale ekspressionsniveau for dette væv, i dette tilfælde en fold ændring af 2 og større blev inkluderet til analyse. For hver datasæt de undersøgte gener sorteret efter deres p-værdi. Genet rang percentil er procentsatsen rangordning af genet af interesse i forhold til alle andre gener analyseret i datasættet baseret på p-værdier. Det gennemsnitlige antal gener undersøgt i microarray data præsenteret i denne undersøgelse var ca. 14.000 gener. Datasæt, hvori genet af interesse var de øverste 10% af gener ændret blev medtaget. Disse tærskelværdier er forbundet med den booleske, og derfor en analyse blev kun klassificeret som over tærskelværdien, når det opfyldt alle tre kriterier.
I første omgang KCNK gener (KCNK1-18) blev undersøgt på tværs af en række 20 kræftformer, som er blevet grupperet efter deres væv oprindelsesland (tabel S2 i File S1), sammenligne mRNA ekspression i, at kræft type normale kontroller væv. Gene resumé visning i Oncomine blev udnyttet i løbet af denne analyse og præsenteres her med udtryk ranking angivet med farve skygge. Expression farve for et gen i en bestemt cancer vedrører gen rang percentil for højest rangerende over tærsklen analyse.
Yderligere analyse blev udført på hver KCNK gen, til ekspression i de mest udbredte typer kræft baseret på GLOBACON 2008 WHO placeringer (https://globocan.iarc.fr/) [90]. Lymfom, myelom, sarkom, lever og ovariecancere blev fjernet fra yderligere analyse på grund af lav KCNK ekspression. Den undertype ‘andre kræftformer «, som er defineret som kræft, der ikke falder ind i de foreskrevne undertyper (fx livmoderen og adrenal kræft) blev også fjernet fra yderligere analyse som den store mangfoldighed af kræft undertyper inden for denne gruppe vil gøre detaljeret analyse uninformative. Brug af tærskel kriterierne tidligere alle over tærskelværdien analyser for hver KCNK genet blev udvundet Oncomine og overholdes.
Når alle ovenstående tærskelværdier data for hver KCNK gen var opfyldt, blev sammenlignende meta-analyse udført på kræft undertype med mere end fem datasæt (n≥5) til rådighed, denne analyse forudsat en median gen rang og median p-værdi for, at kræft undertype.
Resultater og diskussion
KCNK gener viser ændret udtryk på tværs forskellige kræftformer
KCNK gener 1-18 (med udeladelse af KCNK8, KCNK14 og KCNK11 som blev tilskrevet proteiner, men efterfølgende trukket tilbage på grund af nomenklatur dobbeltarbejde) kode pattedyr familie af K
2P kanaler [91]. I første omgang for at få et samlet overblik over ændringer i K
2P kanal udtryk i kræft, brugte vi Oncomine kræft microarray database til at analysere de ændringer observeret i KCNK gen mRNA-ekspression i de 20 mest almindeligt diagnosticeret kræft, grupperet efter deres væv oprindelsesland sammenlignet med normale kontroller væv. For optagelse i analysen, ændringer i genekspression sammenlignet med normale kontroller skulle opfylde tærskel kriterierne for at opnå en p-værdi 0,05, en fold ændring 2 og et gen rang percentil 10%. De gen rang percentilværdierne for hver af de 15 KCNK gener i kræft sammenlignet med normale kontroller væv blev undersøgt, og percentil af de højest rangerende analyser er vist for hver KCNK gen og hver kræft vævstype i figur 1. Udførelse af analyse på denne måde aktiveret sammenligning af ændringer i genekspression, der skal udføres mellem forskellige microarray eksperimenter og afslørede, at alle KCNK gener med undtagelse af KCNK4 (K
2P4.1 eller TRAAK), KCNK16 (K
2P16.1 eller TALK1) og KCNK18 (K
2P18.1 eller TRESK) viser ændret udtryk i de 20 kræfttyper undersøgt i forhold til normale væv kontroller (figur 1A B). Cancere fra fjorten vævstyper viste overekspression af mere end én KCNK genet (figur 1A) med fem cancer vævstyper (bryst, nyre, leukæmi, lunge, lymfom) viser overekspression af tre eller flere KCNK gener (figur 1A). Mens bred kræft vævstyper betragtes i denne indledende analyse og omfatter en række forskellige kræftsygdomme, de giver værdifulde foreløbige oplysninger på ekspressionen af KCNK gener i kræft og yderligere analyse tager hensyn til særlige kræft undertyper (f.eks akut versus kronisk leukæmi) blev udføres for specifikke kanaler i efterfølgende analyser.
Angivelse af KCNK gener (KCNK1-18) i 20 kræftformer sammenlignet med normale kontroller væv. Vist er de gen- og protein-navne for hver kanal. A) overekspression af KCNK gener. B) underekspression af KCNK gener. Kræft typer er sorteret efter deres væv af oprindelse, graden af farve korrelerer til gen rang percentil af de højest rangerende analyser. Søgekriterier var for mRNA datasæt og kræft vs kun normal analyse, med tærskelværdier for p-værdi 0,05, fold forandring 2 og gen rang percentil. 10%
Ved behandlingen underekspression af KCNK gener, analyseret kræft fra 19 af de vævstyper 20 viste reduceret ekspression af et eller flere KCNK gener sammenlignet med normalt væv ekspression (figur 1B). Seks K
2P familiemedlemmer (KCNK1, KCNK2, KCNK3, KCNK5, KCNK7 og KCNK10) viser underekspression i over 5 forskellige typer kræft væv af (figur 1B). Mens 10 forskellige typer kræft væv (hjerne, bryst, kolorektal, gastrointestinale, hoved og hals, nyre, lunge, melanom, prostata og sarkom) viser underekspression af mindst tre KCNK gener (Figur 1B). Slående, viser specifik K
2P kanaler øget mRNA-ekspression i nogle kræft væv, mens nedsat udtryk i andre. Dette er særligt tydeligt for KCNK1, KCNK3, KCNK5 og KCNK6, som viste mRNA udtryk ændringer (enten op eller ned i forskellige kræftformer), der rangerer dem i den øverste 1% af gener, der viser ændret udtryk for disse kræftformer. KCNK1, for eksempel, er i top 1% af gener viser overekspression i blæren, hals-, lunge- og pancreascancer, mens i cancere i centralnervesystemet KCNK1 viser en af de største reduktion i ekspression i sammenligning med normale kontroller væv (tabel 2). Disse analyser tyder på, at virkningen af nedregulering af K
2P kanaler på celle funktion kan være en lige så vigtig ændring øget udtryk i kræft biologi.
KCNK udtryk i bestemte typer kræft
de 15 medlemmer af K
2P kanal familie er opdelt i 6 separate grupper på grundlag af deres sekvenshomologi og definere biofysiske karakteristika. Ekspressionen af hvert gen i hver af typerne 14 cancer væv (6 væv blev udelukket fra denne analyse på grund af lav datasæt numre eller høj cancer subtype diversitet) blev undersøgt i detaljer ved hjælp af de analyser tærskelværdier som før (p-værdi 0,05, fold forandring 2 og gen rang percentil 10%), og resultaterne er præsenteret for hver kanal gruppe (tabel 2, 3, 4, 5, 6 tabel S3 i File S1). Data fra sammenlignende metaanalyse udført for specifikke KCNK gener i cancer undertyper, hvor et tilstrækkeligt antal microarray studier (n≥5) undersøge disse gener var tilgængelige er vist i tabel 2, 3, 4, 5, 6 og blev udført anvendelse af alle datasæt, hvori genet af interesse blev undersøgt og ikke kun dem, der rangeret over tærskelværdier. Meta-analyse forudsat median gen rang og median p-værdi, således at sammenligning på tværs af forskellige microarray studier. Hvis medianen rangeret analyse havde en signifikant p-værdi det anførte, at udtrykket trend for dette gen vil kunne blive ændret på, at kræft undertype. Hvis mindre end 5 uafhængige undersøgelser for nogen af generne i en bestemt cancer undertype ikke var tilgængelige på Oncomine blev meta-analyse af data, som nåede tærskel ikke udført, men i stedet blev indsamlet og præsenteret i tabel S3 i File S1.
To pore domænenavn svag indadgående afhjælpe K
+ (Twik) kanal familie
Twik kanaler omfatter KCNK1 (K
2P1.1, TWIK1), KCNK6 (K
2P6.1, TWIK2) og KCNK7 (K
2P7.1). Ingen af disse kanaler har tidligere været impliceret i at spille en rolle i cancer, men analysen her afslører en betydelig overekspression af KCNK1 i de fleste kræftformer analyseret (12 ud af 20 kræft vævstyper viser overekspression med KCNK1 rangeret i top 10% af fleste ændrede gener), mens 6 cancer vævstyper viste KCNK1 underekspression sammenlignet med normalt væv (figur 1). KCNK6 viste sig at være blandt de top 1% af gener overudtrykt i brystkræft og top 1% af gener underexpressed i kolorektal cancer. Mens KCNK7 ikke godtgjort overekspression i nogen af kræft typer undersøgte det viste signifikant underekspression i en række af cancere og var i top 1% af underexpressed gener i både melanom og livmoderhalskræft (figur 1).
Kræft undertyper hvori KCNK1 viste ovenfor tærskel ændringer i ekspression er vist i tabel 2 (hvis tilstrækkelige undersøgelser var tilgængelige for meta-analyse (n≥5)) eller tabel S3 i File S1 (hvis utilstrækkeligt antal undersøgelser var tilgængelige for meta-analyse ( n≤4)). Alle cancer undertyper med KCNK1 overekspression berettiget til meta-analyse viste sig at vise signifikante niveauer af overekspression (median p-value≤0.05, tabel 2). Lung adenokarcinomer havde den største stigning i udtryk i forhold til normalt væv, med en 3,22 ± 0,64 betyde fold stigning fra de 4 undersøgelser, som nåede tærsklen for inklusion og en median p-værdi på 8.51E-13 (n = 7; tabel 2) . Mens viste pancreas adenocarcinomer den højeste gennemsnitlige (± SEM) fold stigning (4,80 ± 0,79) i KCNK1 udskrift i forhold til de normale kontroller i de 5 studier over tærskelværdier kriterier.
Brain kræft i glial celle oprindelse (astrocytom, glioblastom, oligodendrioglioma), medulloblastom og melanomer viste alle signifikant nedregulering af KCNK1 med hensyn til normale kontrol væv (tabel S3 i File S1). Alle undtagen glioblastoma havde utilstrækkeligt højt antal uafhængige analyser for at muliggøre optagelse i sammenlignende meta-analyse (Tabel S3 i File S1), mens i glioblastom 4 ovenfor tærskel analyser viste underekspression varierer fra 8 til 20 gange fald i KCNK1 transkript ekspression henviser et studie viste en 3 gange forøgelse af KCNK1 mRNA (tabel 2). Sammenlignende meta-analyse af alle 8 studier, hvor KCNK1 transkript ekspression blev undersøgt afslørede en samlet signifikant (p = 5.14E-6) nedsat ekspression af KCNK1 i glioblastom (tabel 2). KCNK1 er ikke den eneste gen viser tilsyneladende modstridende udtryk profiler, men dette kan skyldes de brede grupper i hver af typerne cancer. Signifikant dette er også observeret for KCNK10 i hjernen glioblastom (tabel 3)
Mens KCNK6 viser overekspression i både duktal (gennemsnitlig gange ændring 2,46; n = 2). Og invasive (fold ændring 3,57 (n = 1)) brystkræft, samlet, KCNK6 og KCNK7 vise mere udskrift underekspression (tabel 2). Selvom, meta-analyse af KCNK6 ekspression i duktal brystkræft fundet den forøgede ekspression ikke at nå signifikans (p = 0,076, n = 10). Både KCNK6 og KCNK7 viser underekspression i melanom og øsofageale adenokarcinomer. KCNK6 viste signifikant reduceret ekspression i colorektal adenocarcinom (median p-værdi = 0,028, n = 11) med en gennemsnitlig (± SEM) Fold nedsat ekspression af 2,11 ± 0,02 i 3 over tærskel analyser for underekspression. KCNK7 underexpressed i Barretts øsofagus sammenlignet med normale kontroller væv, men utilstrækkelige antal undersøgelser var til rådighed for at muliggøre yderligere analyse (tabel S3 i File S1). KCNK7 viste signifikant nedregulering i cervical pladecellekræft (median p-værdi på 7.99E-04, n = 5) med en gennemsnitlig (± SEM) fold nedsat ekspression af 4,37 ± 1,19. En nedsat ekspression af KCNK7 observeret i gastrointestinale adenocarcinomer ikke påvist signifikans efter meta-analyse (median p-værdi 0,446, n = 5) og sørgede median gen rang af 9583 ud af circa 14000 gener antyder, at ændringer i KCNK7 ekspression er mindre vigtige i gastrointestinale adenokarcinomer.
Twik-relaterede K
+ (tREK) kanal familie
tREK familien har 3 familiemedlemmer KCNK2 (K
2P2.1, TREK1), KCNK4 (K
2P4.1, TRAAK) og KCNK10 (K
2P10.1, TREK2). KCNK4 undladt at vise ændret ekspression over de fastsatte grænseværdier i de 20 kræftformer undersøgt og derfor ikke yderligere analyseret.
KCNK2 var blandt top 5% af gener overudtrykt i lungekræft og under udtrykt i bryst, mave og hoved og hals kræft (Figur 1). KCNK10 var blandt de øverste 1% af gener underexpressed (sammenlignet med normale kontroller væv) i kolorektal og nyre kræft, mens i bryst og hjerne kræft KCNK10 var blandt top 5% af gener underexpressed (figur 1A B). Som det ses med KCNK1 i glioblastom, to af de ovennævnte tærskel analyser viser nedsat KCNK10 ekspression (sammenlignet med normale kontroller væv) i området fra 2.9 til 4.8 gange falder, mens en tredje analyse viser en 2,5 gange stigning i KCNK10 ekspression. Meta-analyse, herunder alle undersøgelser, hvor KCNK10 ekspression blev undersøgt i glioblastom kræft afslørede en signifikant reduceret udtryk (median p-værdi = 5.03E-05, n = 5), men mens tydelige ændringer i KCNK10 ekspressionsniveauerne observeres i glioblastom yderligere undersøgelser og analyse er forpligtet til at bestemme arten af disse ændringer. KCNK10 blev også rangeret i top 10% af over-udtrykte gener i akut myeloid leukæmi (figur 1A Tabel S3 i File S1, n = 4), men ikke tilstrækkelige undersøgelser var til rådighed for at muliggøre robust meta-analyse, der skal udføres for at bestemme betydningen af denne ændring. KCNK10 shows faldt udtryk i bryst duktal og luftrør carcinomer og kolorektal adenom, adenocarcinom og karcinom samt nyre klar celle carcinom (tabel 3 Tabel S3 i File S1). Kun bryst duktalt karcinom og kolorektal adenocarcinom havde tilstrækkeligt antal undersøgelser for at aktivere meta-analyse (tabel 3). Denne analyse viste ændringer i bryst duktalt carcinom ikke at være signifikant (median p-værdi = 0,15; n = 5), mens kolorektal adenocarcinom viste signifikant nedsat ekspression af KCNK10 (median p-værdi = 8.12E-07, n = 14)
KCNK2 viste reduceret ekspression i invasiv brystcancer, gastrointestinal adenocarcinom og hoved og hals pladecellecarcinom men disse undersøgelser kunne enten ikke indgå i meta-analyse på grund af et lavt antal studier eller godtgjort signifikans efter meta-analyse ( tabel 3 .. tabel S3 i File S1)
Disse data, mens begrænset af stikprøvens størrelse giver tilstrækkelige beviser til at berettige yderligere undersøgelser ind i rollen som KCNK10 i både glioblastom og kolorektal adenocarcinom
Twik-relaterede syre følsomme K
+ (OPGAVE) kanal familie
OPGAVE familie har tre medlemmer KCNK3 (K
2P3.1, TASK1), KCNK9 (K
2P9.1, TASK3) og KCNK15 (K
2P15.1, TASK5).
KCNK3 viste ændret ekspression i de fleste cancere undersøgt (13 ud af 20) og var i top 1% op-regulerede gener i nyrekræft og top 5% op-regulerede gener i bryst, leukæmi og lymfom (figur 1A). KCNK3 var i top 1% af under-udtrykt gener i sarkom, bryst-, lunge- og pancreascancer. KCNK3 var også i top 5% af under-udtrykt gener i kræft i CNS, blære, colorektal og prostata (figur 1B). Detaljeret meta-analyse af kræft undertyper med nedsat KCNK3 udtryk afslørede underekspression at være betydelig i pancreas adenocarcinom (median p-værdi = 2.46E-07, n = 7), lunge adenocarcinom (median p-værdi = 4.33E-11; n = 6), kolorektal adenom (median p-værdi = 2.37E-04, n = 5) og glioblastom (median p-værdi = 0,007, n = 7; tabel 4). Lung pladecellekræft viste både det højeste niveau af betydning efter metaanalyse af 5 studier, hvor KCNK3 genekspression blev undersøgt (median p-værdi = 5.90E-20) og højeste gennemsnitlige fold fald i KCNK3 udtryk fra de 4 undersøgelser, som nåede tærskel (6,98 ± 2,30; tabel 4).
Analyse af KCNK3 transkript ekspression i specifikke kræftformer inden for de brede typer cancer viser signifikant stigning i KCNK3 ekspression i invasiv bryst (median p-værdi = 0,005) og clear cell nyre (median p-værdi = 1.14E-04) kræft med 4,5-8,4 gange stigning i udtryk i klare celle nyre carcinomer sammenlignet med normale væv kontroller (tabel 4).
Mens K
2P9. 1 er tidligere blevet identificeret i bryst-, tyktarms- og melanom cancere [78], [82], [83], KCNK9 viste kun en over tærsklen analyse for invasive brystcarcinomer (p-værdi = 1.16E-12; tabel 4). Når sammenlignende meta-analyse blev udført med 14 analyser undersøger KCNK9 i invasive brystcarcinomer blev ændringerne sig ikke at være signifikant (median p-værdi = 0,459).
KCNK15 viser signifikant overekspression ved sammenlignende analyse, i duktale brystcarcinomer (median p-værdi = 0,008; 5,37 ± 1,88 betyde gange stigning i 3 over tærskel analyser) og underekspression i gastrointestinale adenocarcinomer (median p-værdi = 0,043; tabel 4).
Twik-relateret alkalisk pH aktiveret K
+ (TALE) kanal familie
TALK familie har tre familiemedlemmer KCNK5 (K
2P5.1, TASK2), KCNK16 (K
2P16.1, TALK1) og KCNK17 (K
2P17.1, TALK2). KCNK16 undladt at vise ændret ekspression over de fastsatte grænseværdier i de 20 carcinomer undersøgte i første omgang og derfor ikke yderligere analyseret.
KCNK5 viste ændret ekspression i 50% af kræfttilfælde undersøgt. Det var i top 1% op-regulerede gener i esophageal kræft og top 5% op-regulerede gener i bryst- og lungecancere (figur 1A). Nedsat ekspression af KCNK5 blev observeret i en bredere vifte af cancer undertyper med KCNK5 i top 1% af under-udtrykt gener i melanom og top 5% af under-udtrykte gener i bryst, kolorektal, nyre, leukæmi, leverkræft og sarkom ( Figur 1B). Selvom ikke alle cancer undertyper som viste ændringer i ekspression af KCNK5 havde tilstrækkeligt antal undersøgelser til komparativ analyse (Tabel S3 i File S1), meta-analyse af kolorektale adenocarcinom studier viste et signifikant fald i KCNK5 ekspression (median p-værdi = 2.35E -07; n = 11; tabel 5) med en gennemsnitlig gange formindskelse på 2,96 ± 0,23 (n = 4). Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om den nedregulering af KCNK5 observeret i andre kræft undertyper er også betydelig.
En enkelt undersøgelse nåede tærskelkriterierne og viste en 3,26 gange stigning i KCNK17 udtryk i invasive bryst karcinomer (tabel 5). Men når sammenlignende meta-analyse blev udført med alle analyser undersøger KCNK17 i invasive brystcarcinomer (n = 12) blev det sig ikke at være signifikant (median p-værdi = 0,752), hvilket antyder den undersøgelse, som nåede tærskel kan ikke være repræsentativt for KCNK17 udtryk i brystkræft.
to pore domænenavn halothan hæmmede K
+ (thik) kanal familie
thik familien har to familiemedlemmer KCNK12 (K
2P12.1, THIK1) . og KCNK13 (K
2P13.1, THIK2)
KCNK12 viste ændret ekspression sammenlignet med normale væv kontroller i 7 af de 20 cancertyper undersøgt med både overekspression og underekspression observeret (figur 1 tabel S3 i File S1). Over tærskel reduktioner i KCNK12 udtryk blev observeret i astrocytom og glioblastom, mens øget ekspression blev set i akut lymfatisk leukæmi og lungeadenokarcinom men utilstrækkelige stikprøvestørrelser for nogen af disse kræft undertyper forhindrede enhver sammenlignende meta-analyse af KCNK12 der skal udføres.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.