PLoS ONE: Predictive Kliniske Indikatorer for Biokemisk Progression i fremskreden prostatacancer Patienter Modtagelse Leuplin Depot som androgendeprivation Therapy

Abstrakt

Terapeutisk planlægning og rådgivning af fremskreden prostatacancer patienter, der fik androgen deprivation terapi (ADT) er kompliceret, fordi prognoserne er meget varierende. Formålet med denne undersøgelse er at identificere prædiktive kliniske indikatorer for biokemisk progression (BCP). I denne retrospektive analyse, blev analyseret data fra 107 nydiagnosticerede patienter (fra November 1995 til april 2008) til med avanceret prostata adenokarcinom der fik Leuprorelinacetat depot. Der blev indsamlet data fra edb register af to samarbejder medicinske centre i Taiwan. Cox regression og Kaplan-Meier analyser blev anvendt til at vurdere forholdet mellem potentielle prædiktive parametre og BCP. Univariate analyse viste, at indikatorer for BCP inkluderet (1) indledende serum prostata-specifikt antigen (PSA) (hazard ratio [HR], 1,00; 95% konfidensinterval [CI] 1,00-1,00); (2) log over indledende PSA (HR, 1,35; 95% CI 1,17-1,56); (3) PSA massefylde ved diagnose (HR, 1,00; 95% CI 1,00-1,01), og (4) patologisk knoglebrud (HR, 2,22; 95% CI 1,20-4,11). Alder (HR, 0,94; 95% CI 0,91-0,98) og hæmoglobinniveau (HR, 0,86; 95% CI 0,76-0,97) blev også forbundet med større risiko for BCP. Efter justering for alder, patologisk fraktur, og hæmoglobinniveau, den indledende PSA og PSA tæthed var ikke længere signifikant associeret med BCP. Men alder og hæmoglobinniveau fortsat at være forbundet med større risiko for BCP, (

P

≤0.007). Brug Kaplan-Meier analyse, patienter med højere initial PSA koncentration, patologisk knoglebrud, og lav hæmoglobin havde en større sandsynlighed for BCP. Således lav hæmoglobin og alder er prædiktive indikatorer for BCP, og derfor tidlige indikatorer for BCP trods ADT terapi

Henvisning:. Chen CH, Hsieh JT, Huang KH, Pu YS, Chang HC (2014) Predictive Kliniske Indikatorer for biokemisk Progression i fremskreden prostatacancer Patienter Modtagelse Leuplin Depot som androgen deprivationsbehandling. PLoS ONE 9 (8): e105091. doi: 10,1371 /journal.pone.0105091

Redaktør: Chih-Pin Chuu, National Health Research Institutes, Taiwan

Modtaget: Februar 7, 2014 Accepteret: 20 juli 2014; Udgivet: 14 August, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft behandling er forskelligartet, og beslutninger behandling er. ofte baseret på patientens alder, graden af ​​invasiv, og patient præference. For eksempel, klinikere anbefaler typisk radikal prostatektomi for yngre patienter med tidlige fase og lokaliserede tumorer. Omvendt androgen deprivation terapi (ADT) er i øjeblikket den foretrukne metode til behandling af metastatisk og androgen-responsiv prostatacancer.

ADT lindrer knoglesmerter, formindsker prostata-specifikt antigen (PSA) niveauer, og forlænger overlevelse, og er derfor en effektiv behandling for metastatisk prostatacancer [1]. ADT kan opnås ved et kirurgisk (dvs. bilateral orchiektomi) eller kemisk kastration. Den mest almindelige form for kemisk kastration består af månedlige subkutane injektioner af en kontrolleret-frigivet dosering af gonadotropinfrigørende hormon (GnRH, også kendt som luteiniserende-hormon-frigørende hormon [LHRH]), såsom Leuprorelinacetat depot eller daglig oral indtagelse af anti-androgener, herunder den ikke-steroid, Flutamid og bicalutamid, samt steroid, cyproteronacetat. Salg

Op til 90% af patienter, der får LHRH-analoger er faldet serum PSA koncentrationer inden for normalområdet [2] . Selvom det ikke er en kur, kan ADT forlænge overlevelsestiden for patienter [1], [3]; det kan også forbedre 80% af knoglesmerter hos disse patienter [4] – [6]. Selv om de fleste patienter i begyndelsen reagere på ADT, de i sidste ende udvikle sig til et hormon-refraktær tilstand efter ca. 18-24 måneder, med en median overlevelsestid på 24-30 måneder [7] – [9]. Det er imidlertid ikke usædvanligt for patienterne at have en længere overlevelsestid og en hormon-responsiv tidsrum på over 24 måneder [6]. Således prognoserne for patienter, der fik ADT er meget varierende [10], [11], hvilket komplicerer terapeutisk planlægning og rådgivning.

I betragtning af den variable effektivitet af ADT og dets forbundne risici [12], forudsigende kliniske indikatorer for BCP vil lette terapeutisk planlægning og rådgivning ved at give en tidligere indikation af ADT fiasko før BCP. Denne undersøgelse har omfattet metastatisk prostatacancer patienter, der fik ADT at analysere de relevante kliniske relaterede risikofaktorer for BCP og brugt regressionsanalyse for prognosen forudsigelse. Denne analyse kan identificere patienter med risiko for BCP og guide klinikere og patienter om det hensigtsmæssige i at anvende første-line LHRH for patienter med høj initial PSA.

Materialer og metoder

Studie design

Dette er en retrospektiv kohorteundersøgelse. De apotek computerdatabaser af to samarbejdende medicinske centre blev forespurgt til at identificere fremskreden prostatacancer patienter Leuprorelinacetat depot. I overensstemmelse med inklusions- og eksklusionskriterier patienternes valgte vi egnede patienter, og dokumenteret omhyggeligt deres grundlæggende historie, relevante blodprøver, tidspunkter for diagnose og behandling, og PSA niveauer før behandling og under behandlingen. Den endpoint er BCP i fremskreden prostatacancer patienter, der gennemgår ADT. Undersøgelsen blev godkendt af medicinske videnskabsetisk komité i School of Public Health i National Taiwan University. Alle patienter, der deltog i undersøgelsen, underskrev informerede samtykke formularer indikerer, at de kendte til eksistensen af ​​undersøgelsen, forstået dens formål, og indvilligede i at deltage.

Patient data indsamlingen

Mellem november 1995 og april 2008, 107 patienter med invasiv eller metastatisk prostatacancer blev behandlet med Leuprorelinacetat depot i National Taiwan University Hospital og Cathay General Hospital. Patienter, der opfylder et af følgende kriterier blev inkluderet: på Leuprorelinacetat depot for mere end seks måneder; indledende diagnose af invasiv eller metastatisk sygdom; passende opfølgning; Patienter, der opfylder et af følgende kriterier blev udelukket: på Leuprorelinacetat depot for mindre end seks måneder; første diagnose uden invasiv, eller metastaser; skifte til LHRH-analogen terapi på grund af sene knoglemetastaser; orkiektomi; adjuvans LHRH-analog behandling efter radikal prostatektomi; og samtidig LHRH-analog behandling og strålebehandling. De 107 patienter udvalgt havde invasiv eller metastatisk stadie cancer og blev behandlet med Leuprorelinacetat depot

Forskellige data blev indsamlet fra patientjournaler, omfattede følgende data:. (1) alder på diagnosetidspunktet; (2) body mass index (BMI); (3) indledende PSA (træffes inden en måned af diagnose, (4) prostata volumen som bestemt af transrektal ultralyd under transrektal prostata biopsi eller transuretral prostata resektion (5) PSA tæthed (initial PSA /volumen prostata), (6) hæmoglobin (målt inden for en måned efter behandlingsstart); (7) Gleason score, (8) klinisk fase som bestemt ved en radiolog hjælp CT- eller MR (9) lymfeknudemetastaser; (10) knoglemetastaser (11) blødt væv metastase (til andet end knogler og lymfeknuder væv), (12) patologisk fraktur, bestemt ved spredning af kræft til benet på diagnose eller behandling. og (13) Charlson komorbiditetsindeks [13]

En Gleason score på 7 blev tildelt som cutoff-værdien for prognosen for malignitet som tidligere rapporteret [14]. også, som tidligere bestemt, en Charlson indeks over 7 angivne dårlig prognose, og et indeks på mindre end eller lig med 5 angivne god prognose [13 ].

Bestemmelse af BCP

BCP blev defineret som en PSA-værdi på mindst 0,4 ng /mL, efterfulgt af yderligere to på hinanden følgende stigninger i serum PSA fra en indledende nadir værdi erhvervet af androgen deprivation [ ,,,0],15], [16]. Et fald i serum PSA blev observeret hos alle patienter ved initiering af ADT. I BCP patienter blev serum PSA stiger observeret, mens de fik ADT.

Statistisk analyse

kontinuerlige variabler blev præsenteret som middelværdi og standardafvigelse (middelværdi ± SD). Kategoriske variabler blev præsenteret som tal og procenter. Afhængig af serum PSA på tidspunktet for diagnosen, blev patienterne opdelt i høje og lave indledende PSA grupper. To prøve t-test og chi-square tests blev anvendt til at sammenligne de forskellige indledende PSA grupper i kontinuerlige og kategoriske variable. Logistisk regression blev anvendt til at estimere odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) af BCP i follow-up perioden. Cox proportional hazard modeller blev udført for at angive de hazard ratio (HR) og 95% CI for hver variabel ved BCP satser. Variabler med betydeligt niveau (

P

0,05) i univariate analyser blev medtaget i den multivariate model. Kaplan-Meier-kurver med log-rank testen blev anvendt til at evaluere de BCP-free priser og forskellene for de enkelte variabler mellem to grupper. Resultaterne blev betragtet som signifikante, hvis tosidet

P

-værdi 0,05. De statistiske analyser blev udført af SAS 9,2 statistik software (SAS Inc., Cary, NC, USA).

Resultater

De baseline undersøgelse variabler på tidspunktet for diagnosen, og deres forhold til indledende PSA niveauer

de første PSA niveauer mellem de forskellige studieaktiviteter variabler på tidspunktet for diagnosen er vist i tabel 1. Blandt de 107 patienter var den gennemsnitlige alder på diagnosetidspunktet var 73,75 y, og den gennemsnitlige BMI var 24.02 kg /m

2. Da indledende PSA og PSA tæthed blev skæv, brugte vi naturlige logaritme at nå frem til en gennemsnitlig værdi på 4,93 ± 1,79 og 1,23 ± 1,68, henholdsvis.

Patienterne blev delt i to grupper baseret på indledende PSA niveauer . Patienter med indledende PSA niveauer over medianen (106 ng /ml) blev placeret i den høje PSA-koncernen, og patienterne med indledende PSA niveauer under medianen blev placeret i den lave PSA-koncernen. Prostata volumen af ​​den høje PSA-gruppen var signifikant større end af den lave PSA-koncernen (52.78 vs. 39,33 cm

3,

P

= 0,033). Desuden PSA tæthed af den høje PSA-gruppen var signifikant større end af den lave PSA-gruppen (37,15 vs. 1,39 ng /mL /cm

3

P

= 0,010); lignende resultater blev observeret med loggen over PSA densitetsværdier (2,47 vs. -0,03 ng /mL /cm

3,

P

0,001). Endvidere hæmoglobinniveauerne var væsentligt lavere i den høje PSA-gruppen sammenlignet med den lave PSA-gruppen (11,85 vs.13.06 g /dl,

P

= 0,005). Der var ingen signifikante forskelle i de andre variabler, herunder patologisk fraktur, metastase, Gleason score, hjertesygdomme, diabetes mellitus, og Charlson indeks mellem PSA grupper (tabel 1).

BCP satser med indledende PSA-niveau

Som vist i tabel S1, BCP satserne mellem de høje og lave indledende PSA grupper var 17 BCP tilfælde i 427.73 person-måneder i den lave indledende PSA-koncernen og 37 BCP tilfælde i 666.45 person-måneder i den høje indledende PSA-koncernen. Der var således 39.74 og 55.52 tilfælde pr 1000 person-måneder i de lave og høje indledende PSA grupper, henholdsvis.

De odds ratio (OR) af BCP forekommer i høje indledende PSA gruppe over den lave indledende PSA gruppe er vist i tabel 2. efter justering for forskellige parametre, herunder alder og BMI i model 1; prostata volumen, Gleason score, knoglemetastaser, og patologisk knoglebrud i model 2; og hæmoglobin på diagnose, baseline hypertension, diabetes mellitus, cerebrovaskulær hændelse, historie koronararteriesygdom, og Charlson indeks i model 3, OR indikerer en signifikant højere BCP i den høje indledende PSA-koncernen (

P

. 0,001)

univariate Cox regressionsanalyser for BCP

forholdet mellem clinicopathologic parametre og BCP er præsenteret i tabel 3 som univariate Cox regressionsanalyse. Følgende egenskaber var forbundet med signifikant større risiko for BCP (

P

0,05): indledende PSA (HR = 1,00), log over indledende PSA (HR = 1,35), PSA massefylde ved diagnose (HR = 1,00 ), og patologisk fraktur (HR = 2,22). Desuden alder (HR = 0,94,

P

-værdi = 0,002) og hæmoglobin (HR = 0,86,

P

-værdi = 0,014) var også betydelige indikatorer for BCP. Begge disse resultater viste, at yngre alder og anæmi havde højere risiko for BCP. De andre testede parametre viser ingen signifikant effekt på BCP.

Multivariate Cox regressionsanalyser for BCP

Som vist i tabel 4, blev multivariat Cox regression udført på de variabler, der viste en signifikant risiko for BCP. Fordi PSA tæthed stammer fra indledende PSA, blev variablerne placeret i to separate modeller – den første omfattede indledende PSA (model 1) og den anden omfattede PSA tæthed (model 2). Initial PSA, alder, patologisk fraktur, og hæmoglobinniveau blev inkluderet i Model 1. Efter justering for alder, patologisk fraktur, og hæmoglobinniveau, den indledende PSA ikke længere var signifikant associeret med BCP (HR = 1,00,

P

= 0,342). Model 2 omfattede PSA tæthed, alder, knoglebrud, og hæmoglobin. I model 2, PSA tæthed også ikke længere var signifikant associeret med BCP (HR = 1,00,

P

= 0,112). Alder og lavere hæmoglobinniveau) var forbundet med større risiko for BCP i begge modeller (Alder: Model 1: HR = 0,94,

P

= 0,005, Model 2: HR = 0,94,

P

= 0,007; hæmoglobin: Model 1: HR = 0,82,

P

= 0,004, Model 2: HR = 0,83,

P

= 0,007)

Kaplan. -Meier kurver viser BCP-fri sandsynlighed

de variable med betydelig HR på BCP i univariate Cox regressions analyser blev anvendt til at generere Kaplan-Meier kurver med log-rank test (forskellige for data præsenteret i tabellerne, hvor kontinuerlig variabler blev anvendt, hvor det er muligt; variabler blev kategoriseret i K-M-kurver). Figur 1 viser, at patienter med højere initial koncentration af serum-PSA havde en større sandsynlighed for at udvikle BCP (

P

0,001). Selvom alder var ikke en væsentlig faktor i BCP progression (

P

= 0,156, figur 2), patienter med lavere hæmoglobinniveau eller patologisk knoglebrud havde en højere sandsynlighed for at udvikle BCP (

P

= 0,012 og

p

= 0,010, henholdsvis; figur 3 og 4, henholdsvis)

den blå linje repræsenterer den lave indledende PSA-koncernen (PSA. 106 ng /ml) og den grønne linje repræsenterer de høje indledende PSA gruppe (PSA≥106 ng /ml).

P

-værdi af Log-rank test. 0,001

Den blå linje repræsenterer alder ≥74 y og den grønne linje repræsenterer alder 74 y.

P

-værdi af Log-rank test = 0,156

Den blå linje repræsenterer hæmoglobinniveau ≥12.7 g /dl og den grønne linje repræsenterer hæmoglobinniveau . 12,7 g /dl .

P- Drømmeholdet værdi af Log-rank test = 0,012.

Den blå linje repræsenterer patienter uden patologisk fraktur og den grønne linje repræsenterer patienter med patologisk fraktur.

P

-værdi af Log-rank test = 0,010.

Diskussion

Effekten af ​​ADT er meget variabel og er kendt for at fremkalde både diabetes og hjertekarsygdomme [ ,,,0],12]. Derfor er denne undersøgelse søgt at identificere prædiktive kliniske indikatorer for BCP, som også vil kunne forudsige ADT effektivitet. To prædiktorer for BCP blev identificeret ved univariate og multivariate analyser: (1) alder og (2) hæmoglobinniveau. Efter justering for andre kovariater, forblev disse faktorer i forbindelse med BCP.

PSA er en diagnostisk markør og biomarkør for sygdomsprogression og effekt af ADT [11], og dets niveauer er reflekterende af androgen, androstendion, dehydroepiandrosteron sulfat (DHEA-S), og 3 a-androstanediol glucuronid niveauer under ADT [17]. I den foreliggende undersøgelse, afslørede univariat analyse, at patienter med indledende koncentrationer 24 måneder) havde gode prognoser [19]. Desuden Keto et al. [20] rapporterede, at PSA nadir forudsagt progression til kastrationsresistent prostatacancer hos patienter behandlet med ADT efter radikal prostatektomi.

Foreningen af ​​indledende PSA og BCP observeret i den foreliggende undersøgelse er også i overensstemmelse med tidligere rapporter om en korrelation med serum PSA koncentration og patient overlevelse [21] – [25]. For eksempel i patienter med fremskreden prostatacancer behandles med ADT og strålebehandling (RT), første svar på adt før RT var prædiktive for overlevelse [24]. Men andre undersøgelser ikke finde en sådan sammenhæng [26]. For eksempel, et hurtigt fald i PSA-niveauer var prædiktiv for sygdomsudvikling og ringe overlevelse hos patienter med lokaliseret sygdom og behandlet RT med og uden ADT [27]. Endvidere en kortere tid til PSA nadir var prædiktive for kortere overlevelse [27] – [31]

PSA densitet ved diagnose var også forbundet med øget risiko for BCP ved univariate analyse.. Dette er i overensstemmelse med Radwan et al. [32], der rapporterede, at PSA massefylde kan anvendes som indikator for BCP i prostatacancer-patienter efter radikal prostatektomi. For klinisk lokaliseret prostatacancer, kan PSA tæthed være repræsentativ for omfanget af tumorinvasion, og kan anvendes som forudsigelse af prognose før behandlingen. De fleste af patienterne i denne undersøgelse havde invasive tumorer, der udvides ud over margenen af ​​prostata; Fastlæggelsen PSA massefylde ved diagnose, som tegner sig for prostata volumen, kan bedst bestemme risikoen for BCP hos disse patienter.

Ud over PSA og PSA densitet ved diagnose, patologisk fraktur også øget risiko for BCP ved 2,22-fold i den foreliggende undersøgelse. Mens dette er den første undersøgelse for at finde en sådan sammenhæng, andre studier i metastatisk prostatacancer patienter tyder på, at knoglesmerter er en prædiktor for overlevelse, hvilket øger risikoen ved 2,5 gange [21]. Men fordi prostatacancer er primært ældre, knoglesmerter kan ikke være et resultat af knoglemetastaser, men på grund af slidgigt eller andre muskler og ledproblemer. Derfor valgte vi patologisk fraktur, hvilket ikke er subjektive som i knoglesmerter.

I den foreliggende undersøgelse, lavere hæmoglobin øgede risikoen for BCP ved univariate og multivariate analyser. Dette er i overensstemmelse med Cho et al. [33], som rapporterede, at forhøjede hæmoglobinniveauer havde den stærkeste beskyttende virkning som respons på hormonel svigt på relative faktorer, der påvirker overlevelsen af ​​patienter. Desuden Jørgensen et al. [34] konkluderede, at hæmoglobin højere end 13,5 g /dl øget overlevelse med 21% hos patienter med metastatisk prostatacancer.

Mange undersøgelser vist, at alder øget risiko for overlevelse hos patienter med metastatisk prostatacancer ved 1.49- til 2,5 gange [21], [22], [24], [33]. Men flere undersøgelser fundet nogen indlysende sammenhæng mellem alder og overlevelse [25], [34]. I den foreliggende undersøgelse alder er også en risikofaktor for BCP; derfor kan alder have en beskyttende rolle i forhold til BCP. Den mediane alder ved diagnose var 73,8 y, som er ældre end tidligere undersøgelser af europæiske, amerikanske og skandinaviske befolkninger [8], [34], [35]. Men det var magen til en anden undersøgelse af taiwanske patienter, hvis median alder var 75,7 år [21]. Det er muligt, at de seneste fremskridt inden for screening og diagnostiske værktøjer kan detektere disse patienter tidligere. I betragtning af den lave forekomst af prostatacancer i Taiwan (dvs. 21,94 tilfælde per 100.000 [36]), PSA screening er ikke rutine. Selv om det er muligt, at yngre mænd kan have mere ondartet og aggressiv metastatisk kræft, yderligere prospektive undersøgelser og kliniske forsøg er nødvendige for at forstå forholdet mellem alder og BCP.

Virkningen af ​​performance status på overlevelse er i konflikt [22 ], [26], [33], [34], [37]. Selvom performance status ikke blev vurderet, blev tilstedeværelsen af ​​comorbide betingelser evalueret ved brug af Charlson indekset. Imidlertid blev ingen signifikante korrelationer iagttages med hensyn til BCP. Derudover blev der ikke observeret nogen korrelation mellem Gleason score og BCP. Dette er i modsætning til tidligere undersøgelser, der observeres en sammenhæng mellem høj tumorklassificering og overlevelse [21] – [23]. Men andre undersøgelser fundet nogen sådan korrelation [25], [32], [33]. Desuden ingen væv biomarkør, herunder Ki67 og p16, er blevet rapporteret at have afgørende prædiktiv værdi for udfaldet af prostatakræft behandling [38]

I en tidligere undersøgelse, patienter med BMI . 27 kg /m

2 havde 2,5 gange større risiko med hensyn til overlevelse [25]. Imidlertid blev der ikke observeret nogen sådan sammenhæng mellem BMI og BCP. Dette kan skyldes, at den relativt lave BMI af vores patienter som den gennemsnitlige BMI var 24 kg /m

2 med få har . 27 kg /m

2

De fleste tidligere undersøgelser af prognostisk indikatorer i prostatakræft bruge døden som endepunkt af undersøgelsen. Endvidere er de fleste omfatter patienter med lokaliseret prostatacancer, der fik en konkret behandling eller dem, der modtager kemoterapi for metastatisk sygdom efter mislykkedes ADT. Men vores undersøgelse brugte BCP som surrogat endepunkt fordi målet med denne undersøgelse var at identificere faktorer at informere behandlingen beslutninger.

Denne forholdsvis lille størrelse og retrospektiv karakter af undersøgelsen repræsenterer en undersøgelse begrænsning. Dette er delvist på grund af den relativt lave forekomst af prostatakræft i Taiwan sammenlignet med vestlige lande [36]. For det andet har den foreliggende undersøgelse ikke vurdere alkalisk phosphotase niveau, performance status, og knoglesmerter, som er kliniske faktorer relateret til overlevelsen af ​​patienter med prostatacancer [21,22,26,33,34,37,39]. Desuden er denne undersøgelse ikke havde nogen oplysninger om patientens overlevelse

Konklusioner

I denne undersøgelse har vi identificeret to uafhængige prædiktive kliniske indikatorer for BCP i taiwanske patienter med fremskreden prostatacancer:. (1) alder og (2) hæmoglobinniveau. Identifikation af patienter med risiko for BCP kan underrette behandling beslutninger med hensyn til hensigtsmæssigheden af ​​at anvende første-line LHRH. Disse resultater skal bekræftes af yderligere store prospektive studier.

Støtte oplysninger

tabel S1.

BCP satserne mellem høje og lave indledende PSA grupper

doi:. 10,1371 /journal.pone.0105091.s001

(DOC)