PLoS ONE: Fra bench to bedside: Forsøg på at evaluere Repositionering af lægemidler til behandling af metastatisk småcellet lungekræft (SCLC)

Abstrakt

Baggrunde

Baseret på in vitro data og resultaterne af en nylig stof repositionering undersøgelse blev nogle medikamenter godkendt af FDA til behandling af forskellige ikke-maligne lidelser påvist at have anti-SCLC aktivitet i prækliniske modeller. Formålet med vores undersøgelse er at bekræfte, om brugen af ​​disse medikamenter er forbundet med overlevelse.

Metoder

Konsekutive patienter med patologisk bekræftet, fase 4 SCLC blev analyseret i denne retrospektive undersøgelse. Patienter, der blev ordineret statiner, aspirin, clomipramin (tricykliske antidepressiva, TCA), selektive serotonin reuptake hæmmere (SSRI), doxazosin eller prazosin (a1-adrenerge receptor antagonister, ADRA1) blev identificeret

Resultater

Der var i alt 876 patienter. Aspirin, statiner, SSRI, ADRA1, og TCA blev administreret i 138, 72, 20, 28, og 5 sager, hhv. En statistisk signifikant stigning i median OS blev kun observeret i statin-behandlede patienter i forhold til dem, der ikke modtager nogen af ​​de ovennævnte medikamenter (OS, 8,4 vs. 6,1 måneder henholdsvis; p = 0,002). Administrationen af ​​SSRI, aspirin, og ADRA1 ikke resulterede i en statistisk signifikant OS fordel (median OS, 8,5, 6,8, og 6,0 måneder, henholdsvis). Den multivariat Cox-modellen viste, at ud over alder og ECOG PS, strålebehandling var en uafhængig overlevelse prædiktor (Hazard Ratio, 2,151; 95% konfidensinterval, 1,828-2,525; p 0,001).

Konklusioner

Resultater af narkotika repositionering undersøgelser kun bruger prækliniske data eller lille antal patienter bør behandles med forsigtighed, før anvendelse i klinikken. Vores data viste, at strålebehandling synes at være en uafhængig overlevelse prædiktor i fase 4 SCLC, hvilket bekræfter resultaterne af andre prospektive og retrospektive studier

Henvisning:. Lohinai Z, Dome P, Szilagyi Z, Ostoros G, Moldvay J , Hegedus B, et al. (2016) Fra bench to bedside: Forsøg på at evaluere Repositionering af lægemidler til behandling af metastatisk småcellet lungekræft (SCLC). PLoS ONE 11 (1): e0144797. doi: 10,1371 /journal.pone.0144797

Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center på Dallas, UNITED STATES

Modtaget: Juli 30, 2015; Accepteret: November 24, 2015; Udgivet: 6 januar 2016

Copyright: © 2016 Lohinai et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Peter Dome er en modtager af Janos Bolyai Research Scholarship af det ungarske Academy of Sciences. Zoltan Lohinai blev støttet af Lung Cancer Research Scholarship af den ungarske Society of Pulmonology 2015 og ESMO Translationel Research Fellowship 2015. finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet.

Konkurrerende interesser: GJW er en konsulent for Pharmatech og Paradigm og er på Speakers ‘Bureau for Celgene, Pfizer, Quintiles, Amgen, Medscape, Merck, og Novartis. Andre forfattere erklærer ingen potentielle interessekonflikter. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er den hyppigst diagnosticerede malignitet på verdensplan og er en førende dødsårsag kræft [1 ]. Vigtigt er det, ungarere har verdens højeste dødelighed fra lungekræft [2].

Lille celle lungekræft (SCLC) er en meget aggressiv neuroendokrine undertype, og tegner sig for 15% [1] af alle lungekræfttilfælde. Mens antallet af nye agenter og behandlingsmuligheder markant er steget i andre kræftformer, for SCLC, kemoterapi fortsat den vigtigste komponent i pleje og ingen ny klasse af systemisk terapi har indgået klinisk praksis i de seneste tre årtier [3]. Patienter ofte til stede med fremskreden på diagnosetidspunktet. Kirurgisk resektion for en patient med fremskreden SCLC er sjældent fremadrettet planlagt og tjener lidt klinisk fordel [4]. Der er således en begrænset mængde tumorvæv rådighed for molekylær analyse og translationel forskning. Derfor er der fortsat et stort, udækket behov for nye strategier for lægemiddeludvikling.

Drug repositionering som er identifikationen af ​​gamle lægemidler til anvendelse ved en ny indikation for nylig ført til en hurtigere og billigere udvikling af lægemidler grundet deres kendte dosis og toksicitetsprofil [5]. Baseret på in vitro og in vivo resultaterne af en nylig systematisk stof repositionering bioinformatik undersøgelser blev nogle medikamenter godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af forskellige ikke-maligne lidelser påvist at have anti-SCLC aktivitet i prækliniske modeller [ ,,,0],6]. Drug dosisniveauer, der udviste anticanceraktivitet svarede til dem, der anvendes i klinikken. Den bivirkningsprofil af to af disse agenter, clomipramin og doxazosin, fair bedre til de fleste kemoterapi for SCLC. Clomipramin, et tricyklisk antidepressivum (TCA), har pleiotrope virkninger, såsom serotonin og noradrenalin reuptake inhibition samt antagonisme af nogle G-proteinkoblede receptorer (GPCR’er), f.eks muscarin acethylcholine, histamin H1 og adrenerge a1-receptorer) [7]. Doxazosin, en selektiv α1-adrenerge receptor (ADRA1) antagonist, førte til nedsat celleoverlevelse og inhibering af downstream signalering [6].

Den antidepressive fluoxetin, en selektiv serotonin reuptake inhibitor (SSRI), har vist Ca

2+ uafhængig apoptose i cancerceller [8] og virker ved serotonin pathway lighed med TCA, forstyrrer autokrine overlevelsessignaler involverer neurotransmittere og deres GPCR’er [6, 9].

Statiner, der almindeligvis anvendes cholesterol sænkende midler i klinisk praksis, lov om Ras-vejen [10], har anti-proliferative, pro-apoptotiske og anti-metastatiske effekter i SCLC [11]. Statiner er blevet rapporteret til at reducere forekomsten af ​​lungekræft og også øge overlevelsen af ​​patienter med lungecancer [12]. Anti-inflammatoriske og anti-blodplade stoffer som aspirin kan spille en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​kræftrisiko og progression eventuelt ved inddragelse af cyclooxygenase-2 i patogenesen af ​​lungekræft [13].

Ikke desto mindre den kliniske relevans af disse lægemidler til behandling af metastatisk SCLC stadig uklar. Formålet med vores undersøgelse er at vurdere, om brugen af ​​disse medikamenter er forbundet med overlevelse fordel i en stor, veldefineret kohorte af metastatiske SCLC patienter fra en enkelt institution.

Materialer og metoder

etik Statement

undersøgelsen blev udført på grundlag af de etiske standarder foreskrevet af Helsinki-erklæringen af ​​World Medical Association og med godkendelse af det nationale niveau etiske komité (ungarsk Videnskabelig og forskning etiske komité for Medical Research Council [ETT TUKEB]). Godkendelsesnummeret er 52.614-4 /2013 /EKU. Patient samtykke er ikke påkrævet, og blev ikke opnået for denne undersøgelse, om retrospektiv undersøgelse af eksisterende data. Patienterne blev de-identificeret, og de kliniske oplysninger blev indsamlet. Patienterne kan ikke identificeres enten direkte eller indirekte.

Undersøgelse Befolkning

Konsekutive patienter med cytologisk eller histologisk bekræftet, metastatisk (TanyNanyM1) SCLC evalueret på National Korányi Institute of Pulmonology mellem 2000-2013 blev analyseret i denne retrospektive undersøgelse. Patienter, der blev ordineret statiner, aspirin, clomipramin, SSRI, doxazosin og prazosin blev identificeret. Oplysninger, der indsamles omfattede ordination af ovennævnte medicin, klinisk-patologiske karakteristika (herunder køn, alder, Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG PS]), anvendt kemo- og strålebehandling, og samlet overlevelse (OS). TNM stadie i henhold til Union for International Cancer Control (7. udgave) [14], ECOG PS, og alder blev evalueret på tidspunktet for diagnosen.

Behandling

Patienterne blev behandlet første linje med en platin-etoposid dublet regime eller med en kombination af cyclophosphamid, epirubicin, og vincristin (CEV). Strålebehandling (RT), herunder thorax RT, profylaktisk kraniel bestråling (PCI), eller hele hjernen strålebehandling (WBRT) blev givet til udvalgte patienter. Undersøgelsen og alle behandlinger blev udført i overensstemmelse med nutidige NCCN retningslinjer.

Statistiske metoder

OS blev estimeret ud fra tidspunktet for diagnosen hos patienter med metastatisk stadie IV sygdom, indtil døden eller senest tilgængelige opfølgning. Dato for sidste opfølgning inkluderet i denne analyse var 15. februar 2015. Patienterne blev grupperet efter ordineret medicin og i forhold til dem i kontrolgruppen (patienter ikke på nogen af ​​de fremhævede medicin). Kaplan-Meier-kurver og tosidede log-rank tests blev anvendt til univariate overlevelse analyser. Alder ( 70 år vs. ≥70 år) blev betragtet som en kategorisk variabel. Den Cox proportionel risiko model blev brugt til uni- og multivariate overlevelse analyser til at beregne hazard ratio (HR) og tilsvarende konfidensintervaller 95% (CI). For at løse problemet med multiple sammenligninger blev Bonferroni korrektion anvendt. Således med otte forstyrrende variabler (f.eks køn, alder, ECOG PS, RT, aspirin, statiner, SSRI, og ADRA1 [doxazosin og prazosin blev grupperet sammen siden de begge er ADRA 1 antagonister]), p-værdier mindre end 0,00625 blev anset for at angiver statistisk signifikans. Alle p-værdier var tosidet. Alle variable med p-værdier mindre end 0,00625 blev inkluderet i den multivariate analyse. For multivariate overlevelse analyser, blev Cox regressionsmodel justeret for alder som en kategorisk variabel ( 70 år vs. ≥70 år), ECOG PS (0-1 vs. 1), statin behandling, og RT. Metric data vises som median eller betyde og tilsvarende område eller, i tilfælde af OS, som median og tilsvarende 95% CI. Kliniske karakteristika patienter, der ordineres statiner sammenlignet med kontrolgruppen eller RT kontra ikke-RT blev analyseret ved Chi-square test, mens aldre blev sammenlignet under anvendelse af t-test. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af PASW Statistics 18.0 pakke (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

Patienten kliniske karakteristika er vist i tabel 1 og S1 tabel. Der var i alt 876 kaukasiske patienter (508 mænd og 368 kvinder) med en median alder på 61 år (range, 33-86). First-line platin-etoposid kemoterapi og anden-line kemoterapi blev administreret i 65% og 39,9% af tilfældene; henholdsvis. Den mediane opfølgning var 6,5 måneder (interval, 0-150 måneder) med 868 dødsfald ud af 876 patienter. Aspirin, statiner, SSRI, ADRA1, og TCA blev ordineret i 138, 72, 20, 28 og 5 tilfælde; henholdsvis (S1 tabel). Statin og aspirin blev samtidig foreskrevet i 36 tilfælde (heriblandt SSRI og ADRA1 blev også administreres i 2 og 4 tilfælde, henholdsvis), mens aspirin og SSRI eller ADRA1 blev samtidigt foreskrevet i 1 og 5 tilfælde hhv. Køn, alder, ECOG PS og forskellige behandlinger blev testet for at forudsige OS.

univariat analyse med Bonferroni korrektion identificeret alder, ECOG PS, statin behandling, og strålebehandling som væsentlige prognostiske faktorer (fig 1 og 2, tabel 2 og 3). Age 70 år (vs. ≥70 år) tillægges en væsentligt forbedret OS (p 0,001, Fig 1A). Patienter med ECOG PS 0-1 havde signifikant bedre OS end dem præsentere med ECOG PS 1 (p 0,001; Fig 1B). Blandt medicin af forskellige ikke-maligne lidelser blev en statistisk signifikant stigning i OS observeret i statin-ordineret patienter i forhold til dem, der ikke er foreskrevet nogen af ​​de ovennævnte medicin (median OS, 8.4 vs 6.1 måneder henholdsvis; p = 0,002; Fig 2D, tabel 2 og 3)

(A) alder. 70 år vs. ≥70yrs (p = 0,001), (B) ECOG PS 0-1 vs. ECOG PS 1 (p 0,001), (C) mandlige (vs. kvinde; p = 0,021), og (D) strålebehandling (RT) vs. patienter ikke behandles med RT (p . 0,001)

(A ) Aspirin (vs. kontrol p = 0,225), (B) doxazosin og prazosin (vs. kontrol; p 0,479), (C) selektive serotonin reuptake hæmmere (SSRI) (vs. kontrol p = 0,195), (D ) statin behandling vs. kontrol (p = 0,002) og (E) clomipramin (tricykliske antidepressiva, TCA) vs. kontrol havde ingen effekt på OS

(n = 876)

Dernæst klinisk-patologiske karakteristika blev sammenlignet i statin versus kontrolgruppen (S1 tabel). Patienter med et statin recept havde signifikant bedre performance status (ECOG PS 0-1, 76% vs. 63%, p = 0,03) og modtaget signifikant mere første linje platin-etoposid terapi, PCI, og WBRT sammenlignet med kontrolgruppen (78 % vs. 61%, 13% vs. 2%; 33% vs. 19%; p-værdier lå under 0,001 i alle tilfælde). Forskrifter for statiner var signifikant forbundet med de patienter, der modtager 2

nd kemoterapi sammenlignet med kontrolgruppen (53% vs. 39%, p = 0,025, Chi-square test, S2 tabel). I modsætning hertil behandling med andre klasser af lægemidler ikke var hyppigere hos patienter, der fik 2

nd linje kemoterapi.

Desuden blev signifikant øget median OS observeret hos patienter modtog RT sammenlignet med dem, ikke modtog RT (10,0 vs. 4,8 måneder, henholdsvis; p 0,001; fig 1D). I modsætning hertil har administrationen af ​​SSRI, aspirin og ADRA1s ikke føre til en statistisk signifikant OS fordel (median OS værdier var 8,5, 6,8, og 6,0 henholdsvis (vs. 6,1 måneder i kontrol;. Figur 2) Den gennemsnitlige OS var .. 7,2 måneder i clomipramin gruppen Derudover var der ingen signifikant forskel i OS efter køn (fig 1C) den multivariate Cox model viste, at ud over alder og ECOG PS, RT var en uafhængig overlevelse prædiktor (HR, 2.151; 95% CI , 1,828-2,525; p 0,001;.. tabel 3)

Dernæst klinisk-patologiske karakteristika blev sammenlignet i RT vs. ikke-RT-gruppen (tabel 1) modtog Patienter RT havde signifikant bedre performance status ( ECOG PS 0-1, 73% vs. 63%, p = 0,003; tabel 1), havde yngre alder (59 vs. 62 yrs; p 0,001; tabel 1), og modtaget signifikant mere platin-etoposid behandling (75% vs. 52%, henholdsvis; p 0,001; tabel 1) i forhold til alle andre patienter

diskussion

i de sidste tre årtier har ingen ny klasse af systemisk terapi indtastet klinisk praksis for. avanceret SCLC. Derfor er vores studie repræsenterer en strategi til at vurdere en nylig systematisk stof repositionering bioinformatik studie og forskellige FDA godkendt medicin med præklinisk anti-SCLC aktivitet i et klinisk miljø [6, 9, 10, 13]. Dette er en af ​​de største undersøgelser af en veldefineret metastatisk SCLC kohorte med en langsigtet opfølgning. Vi analyserede, om ordination af forskellige medikamenter var forbundet med overlevelse fordel i en ungarsk kohorte af patienter, fra et område med en høj forekomst af lungekræft [2].

I denne undersøgelse blandt indberettede standard prognostiske parametre, kun alder 70 år og ECOG PS 0-1 viste sig at være en uafhængig prognostisk faktor i forbindelse med længere OS ens som rapporteret af andre [15]. Kvindelige køn var ikke en selvstændig overlevelse prædiktor [16]. Stigningen i median OS forblev signifikant i den multivariate analyse blandt patienter fik RT (udover alder og ECOG PS). Men disse patienter havde signifikant bedre performance status (ECOG PS 0-1, 73% vs. 63%, p = 0,003; tabel 1), var i gennemsnit yngre (59 vs. 62 yrs; p 0,001; tabel 1), og modtaget signifikant mere platin-etoposid-behandlingen sammenlignet med dem, der ikke på RT (75% vs. 52%, henholdsvis; p 0,001; tabel 1). Til dato, øget OS til kemoterapi i SCLC blev kun observeret hos ældre patienter [17]. De seneste NCCN retningslinje udgave I. 2015 rapporter ingen beviser af overlegenhed blandt first-line kemoterapeutiske stoffer. Vores resultater er i overensstemmelse med andre, der viser, at RT i SCLC er forbundet med overlevelse fordel [18, 19]. Median OS af patienterne i kontrolgruppen for medicin anført i afsnittet metoder var 6,1 måneder, lavere end OS fra tidligere offentliggjorte data (7.1-9.4 måneder). Denne forskel skyldes muligvis den kendsgerning, at vi kun medtaget metastatiske patienter (TanyNanyM1) i vores studie. “I den univariate analyse, en statistisk signifikant stigning i OS blev observeret i statin-ordineret patienter sammenlignet med kontrolgruppen (median OS , 8,4 vs. 6,1 måneder, henholdsvis; p = 0,002; fig 1C). Notatet har denne forskel ikke forblive signifikant i den multivariate analyse, når RT blev tilføjet som en confounding variabel i Cox model. Men i et fase 2-studie af 61 SCLC patienter, der fik simvastatin i kombination med irinotecan og cisplatin, der blev forbedret overlevelse i storrygere [16]. Endvidere prækliniske data i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) rapporterede, at mTOR-afhængig, statin-induceret hæmning af Akt phosphorylering og nuklear translokation sensibiliserer celler til etoposid og andre cytostatiske lægemidler, som understøtter vores kliniske fund [20]. Dette er i overensstemmelse med en meget nylig undersøgelse fra Irland, rapporterer, at lungekræftpatienter ordineret simvastatin havde reduceret satser for kræft dødelighed [12]. I modsætning hertil en nylig retssag fundet nogen beskyttende effekt af pravastatin og kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene SCLC patienter [21]. Andre tidligere rapporter var ude af stand til at demonstrere en statistisk signifikant overlevelse [16, 22]

I gruppen af ​​patienter ordineret aspirin, blev den mediane OS ikke signifikant forøget (6,8 vs. 6,1 måneder i kontrol. Fig 2A ). Dette resultat er i overensstemmelse med en nylig lægemiddel repositionering bioinformatiske undersøgelse, der ikke identificerer hovedpinetabletter som lægemiddelkandidater med forudsagt effekt mod SCLC [6] eller en tidligere undersøgelse, der fandt ingen effekt af aspirin på tumor progression [23]. En undersøgelse fra Polen i ensidig SCLC fundet en 1,5 gange større sandsynlighed for overlevelse hos patienter, der får forskellige antitrombotiske lægemidler, herunder aspirin [24]. Denne uoverensstemmelse kan forklares ved den nedre fase af sygdommen analyserede i forhold til vores befolkning.

Af note, baseret på vores resultater og antallet af patienter i undergrupper, var vi ikke i stand til at bevise nogen væsentlig overlevelse fordel med ordineret medicin virker på GPCR’er anses for at være mest relevante i SCLC ved in vitro, in vivo og in silico tilgange [6]. I betragtning nogle begrænsninger af undersøgelsen, hverken selektive stoffer eller medicin, der virker på flere mål med de højeste forventninger i effektivitet syntes at have øget OS. SSRI viste ikke en signifikant stigning i median OS (vs. kontrol 8,5 vs. 6,1 måneder respektivt, Fig 2C). Vi identificerede kun 5 patienter i multitarget GPCR og monoamin transporter blocker clomipramin gruppe (vs. kontrol median OS, 7,2 vs. 6,1 måneder respektivt, Fig 2E). Baseret på denne begrænsning, var vi ikke i stand til at udføre en statistisk analyse, og derfor at drage nogen endelig konklusion. I et nyligt fase IIa klinisk forsøg med second-line desipramin, der var hurtig tumor progression og ingen klinisk gavn for fem patienter med høj kvalitet neuroendokrine tumorer [25, 26]. Efterforskerne hypotese, at den anden type TCA administreres kan have ført til uharmonisk resultat med prækliniske fund (imipramin, clomipramin). De neurokognitive bivirkninger førte til intermitterende og tidlig afbrydelse af de behandlinger og lukning af forsøget.

Vores resultater viser, at ADRA1 antagonister ikke synes at forbedre OS (median OS, 6,0 måneder (vs. 6,1 måneder i kontrol )). Vores resultater står i modsætning til in silico data, der demonstrerede anti-SCLC [6] aktivitet. Denne forskel er muligvis forårsaget af den unikke biologi, heterogenitet, og bredt spektrum af neuroendokrine mønstre af SCLC. Yderligere grunde til at omfatte: forskelle i cancer mikromiljø, og administrationen og metabolisme af lægemidlet in vivo sammenlignet med det menneskelige legeme

grund af sin tilbagevirkende kraft vores undersøgelse har adskillige begrænsninger.. Vi var ikke i stand til at kontrollere medicin overholdelse og varigheden af ​​brugen. Desuden blev statiner ordineret oftere i løbet af de sidste år af dette studie periode falder sammen med forud for den understøttende onkologi pleje, hvilket kan have bidraget til den øgede overlevelse af disse patienter. Desuden er det fortsat uklart, om et statin selv giver en mere godartet adfærd SCLC, falder kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, eller adgang til minimalt invasive kardiologi procedurer, som overlapper i det tidsrum med hyppigere statin ordinering mønstre fører til forbedret overlevelse. Desuden havde vi ikke data om klinisk depression, og derfor var vi ikke i stand til at bruge en mere passende kontrolgruppe (fx patienter med ubehandlet depression) for patienter på antidepressiva. Dette ville have været af særlig interesse, da det er velkendt, at depression negativt kan påvirke kræftpatient overlevelse [27]. Det er derfor tænkeligt, at i vores prøve den mulige overlevelse fordel forbundet med antidepressiva (TCA eller SSRI) behandling blev opvejet af sig selv depression. Selv sammenlignet med kontrolgruppen OS værdier var også længere tid for SSRI og TCA undergrupper, prøvestørrelserne var især små i disse to undergrupper, som også bør betragtes som en mulig begrænsning. Endelig sammenlignet med kontrolgruppen en signifikant højere andel af patienter inden for statin modtog RT (a behandlingsmodalitet resulterer i forlænget overlevelse i SCLC) hvilket kan formindske gyldigheden af ​​vores konklusion på den positive virkning af statiner på overlevelse [18] [ ,,,0],19].

Forbedring samlet overlevelse i SCLC er yderst vanskeligt og har plaget lægemiddeludvikling for denne sygdom. Det forklarer endvidere grunden til, at ingen ny klasse af systemisk terapi har indgået klinisk praksis i årtier. Derfor, og endnu vigtigere, vores undersøgelse behandler et vigtigt emne på en unik måde. Efter tegner sig for flere begrænsninger, blandt dem den retrospektive karakter af vores undersøgelse, statiner synes at give et statistisk signifikant overlevelse fordel i univariate analyser i metastatisk SCLC. i den flerdimensionale indstilling blandt behandlingsformer kun RT synes imidlertid at være en uafhængig prognosticator for øget OS. Selvfølgelig er der behov for undersøgelser med potentielle design og passende matchede kontrolpersoner at bekræfte vores resultater på den gavnlige effekt af statin administration på forløbet af SCLC. Andre klasser af medicin analyseret i denne undersøgelse ikke validere resultaterne af prækliniske stof repositionering studier tidligere rapporteret, hvilket tyder på, at resultaterne af narkotika repositionering undersøgelser kun bruger prækliniske data eller lille antal patienter bør behandles med forsigtighed, før anvendelse i klinikken.

Støtte Information

S1 Table. Større klinisk-patologiske karakteristika patienter fik FDA godkendte lægemidler af forskellige ikke-maligne lidelser rapporteret at have potentiel anti-SCLC aktivitet.

Viste data i parentes er kolonne procenter.

ECOG PS

: Eastern Cooperative Oncology Group performance status;

OS

: samlet overlevelse;

TCA

: tricykliske antidepressiva (clomipramin),

SSRI

: selektive serotonin reuptake hæmmere;

CEV

: cyclophosphamid, epirubicin, vincristin;

PCI

: profylaktisk kraniel bestråling;

WBRT

: hele hjernen strålebehandling;

ADRA1

:. Α1-adrenerge receptorantagonister (doxazosin og prazosin)

doi: 10,1371 /journal.pone.0144797.s001

(PDF)

S2 tabel. . Fordeling af normeret lægemidler i henhold til de forskellige linjer af kemoterapi *

SSRI

: selektive serotonin reuptake hæmmere;

ADRA1

: α1-adrenerge receptor antagonister (doxazosin og prazosin),

TCA

: tricykliske antidepressiva (clomipramin),

CHT

: kemoterapi. Tosidede log-rank tests blev anvendt til univariate overlevelse analyser. * Der var ingen data i tilfælde af 12 patienter på kemoterapi administration og 61 patienter modtog bedste understøttende behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144797.s002

(PDF)

Tak

forfatterne takker patienter og kliniske teams

forfatterne blev støttet af Lung Cancer Research Scholarship af den ungarske Society of Pulmonology 2015 (ZL).; ESMO Translational Research Fellowship 2015 (ZL); Janos Bolyai Research Scholarship af det ungarske videnskabsakademi (PD).