Behandling af kronisk myeloid leukæmi med Imatinib (Glivec /Gleevec): bindingssted mechanisms

Introduction

Kronisk myeloid leukæmi er en sygdom i blodet, der er resultatet af en genetisk mutation. Tyrosin er en af ​​tyve aminosyrer, der anvendes i konstruktionen af ​​cellulære proteiner. Disse proteiner er involveret i signaltransduktionsveje, der kontrolleres af phosphoryleringen af ​​tyrosin ved cytoplasmisk tyrosinkinase. Tyrosin kinase i kernen er forbundet med cellecyklus og apoptose i første hul fase af cellecyklussen, når abnormiteter forekomme. Under normale forhold er tyrosinkinase kodes af Abl-genet på kromosom 9.

Kronisk myeloid /myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi er en trefaset lidelse af blodet, hvorved abnorme celler formere og stigning i antal. Andelen af ​​unormale celler er en afgørende funktion i hver fase af sygdommen, som angivet nedenfor

kronisk fase -. Denne fase er kendetegnet ved højere niveauer af hvide blodlegemer end normalt i både blodet og knoglemarv, selv om mindre end ti procent af disse celler er unormale. På dette stadium, selv om halvdelen af ​​alle patienter rapporterer ingen symptomer, nogle rapporterede symptomer er træthed, smerte eller følelse fuld

Accelereret fase -. Hvide blodlegemer er øget yderligere i denne fase, og unormale celler udgør nu mellem ti og nitten procent af disse hvide celler. Symptomerne kan blive mere mærkbar nu, og omfatter træthed, blå mærker, feber, nattesved, knoglesmerter og mavesmerter

Blast krise fase -. På dette stadium, tyve procent eller mere af de hvide blodlegemer i blodet og marv er unormale, og symptomerne er betydeligt værre, herunder træthed, blødning, signifikant vægttab og komplikationer fra infektioner

i de fleste tilfælde af kronisk myeloid leukæmi, årsagen er tilskrives en mutation i Abl-genet, der koder for tyrosinkinase. Mutationen ansvarlige en gensidig translokation af genetisk materiale mellem kromosom 9 og 22, hvilket resulterer i Abl-genet er placeret i Breakpoint Cluster Region (BCR) af kromosom 22. kromosom 22 er signifikant kortere som følge af translokation, og benævnes Philadelphia-kromosomet. Den resulterende Bcr-Abl-genet producerer et cytoplasmatisk tyrosinkinase, der er i stand til at phosphorylere tyrosin i signalveje, men kan ikke være begrænset i sin indsats; det koder også en nukleinsyre tyrosinkinase, der er i stand til at udløse apoptose i defekte celler, hvilket betyder disse celler kan fortsætte med at formere ukontrolleret.

Ubehandlet denne betingelse skrider fra den kroniske fase til blastkrise fase inden tre til fem år, og behandling med lægemidler har til formål at holde patienten i den kroniske fase af sygdommen indtil knoglemarvstransplantation bliver en farbar vej.

Historisk behandling

der er tre vigtige behandlinger, blev anvendt før indførelsen af ​​Glivec. Disse var:.

Busulfan – Indført i 1953, dette er en mundtlig alkylerende stof

Hydroxyurea – Dette er en oral hæmmer af ribonukleotidreduktase, så kunne påvirker DNA-replikation. Det har vist sig at være godt for hvide blodlegemer kontrol; men det sjældent fremkalder en cytogenetisk respons

Interferon-_ -. Dette blev indført som en behandling i 1980’erne, og var den mest effektive. Det er et naturligt forekommende glycoprotein, hvis virkningsmekanisme er ukendt, selv om det er kendt at inhibere celleproliferation.

Glivec

Molekylet omfatter flere nitrogenatomer og et oxygenatom som muliggør limning med flere proteinrester i det aktive sted, som vist nedenfor. Under normale omstændigheder, tyrosinkinasen binder med adenosintriphosphat (ATP) molekyler til at frigive en terminal phosphatgruppe og binde den til en tyrosinrest. Phosphoryleringen af ​​disse tyrosinrester tillader transmission af intracellulære meddelelser. I kronisk myeloid leukæmi, Imatinib binder med ATP segment af tyrosinkinase bindingssteder, kompetitivt blokere dets virkning. Dette forhindrer de meddelelser, der rejser gennem cellen for at muliggøre replikation og spredning, standse forud for kræft.

Glivec molekyle

Effektivitet i kliniske forsøg

Imatinib blev afprøvet i en række kliniske forsøg, både individuelt som en behandling og sammenlignet med interferon, den tidligere behandling til kronisk myeloid leukæmi. Målinger blev taget til etablere hæmatologisk og cytogenetisk respons, når behandlingen blev givet

Hæmatologisk respons:.. Når antallet af blodceller (hvide, røde og blodplader) er begyndt at vende tilbage mod det normale område

cytogenetisk respons: Angiver et fald i antallet af celler med Philadelphia-kromosomet i knoglemarven eller blod

Druker et al publiceret forskning i 2001 ind i effekten og sikkerheden af ​​Imatinib. . Patienterne fik varierende daglige doser af Imatinib fra 25 mg til 1000 mg. Alle patienter, der fik doser på 140 mg eller mere viste en hæmatologisk respons. De cytogenetisk respons varierer, men disse stadig stige med højere doser.

Kantarjian et al (2002) offentliggjorde resultaterne af et forsøg, de afsluttede over flere behandlingscentre i USA med 454 patienter med kronisk fase kronisk myeloid leukæmi. De nedenfor viste tal viser tallene med et hæmatologisk respons (95%) og en større cytogenetisk respons (60%). Dette er en signifikant effekt vist ved dette stof.

Talpaz et al (2002) undersøgte brug af Imatinib i accelereret fase, og selvom ikke så effektive som, når de anvendes i den kroniske fase, er det stadig viser et hæmatologisk respons for 82% af patienterne, men den cytogenetisk respons er begrænset til 48% (halvdelen af ​​disse har en større respons).

Brugen af ​​Imatinib i blastkrise fase også undersøgt af Sawyers et al (2002), hvor virkningerne er yderligere formindsket; den hæmatologisk respons er 52%, og cytogenetisk respons er 31%.

Hughes et al (2003) og O’Brien et al (2003) både kiggede på de molekylære reaktioner af kronisk myeloid leukæmi til både interferon med cytarabin og Imatinib i sammenligning. Begge undersøgelser koncentrerede sig om den kroniske fase. O’Brien et al (2003) viste, at Imatinib udviste større hæmatologiske og cytogenetisk respons end interferon. Resultaterne fra Hughes et al s (2003) Undersøgelsen viste også en større reaktion på Imatinib end at interferon.

Referencer

Druker, BJ, Talpaz, M., RESTA, DJ, Peng, B., BUCHDUNGER, E., FORD, JM, Lydon, NB, KANTARJIAN, H., Capdeville, R., Ohno-JONES, S., Sawyers, CL (2001) “Effekt og sikkerhed af en specifik hæmmer af BCR-ABL-tyrosinkinase i kronisk myeloid leukæmi”

The New England Journal of Medicine

344:. Pp1031-1037

HUGHES, TP , KAEDA, J., Branford, S., Rudzki, Z., Hochhaus, A., HESLEY, ML, GATHMANN, I., Bolton, AE, VAN HOOMISSEN, IC, Goldman, JM, Radich, JP (2003)

The New England Journal of Medicine

349: pp1423-1432.

KANTARJIAN, HM, Sawyers, CL, Hochhaus, A., GUILHOT, F., SCHIFFER, CA, Gambacorti-Passerini, C., NIEDERWIESER, D., RESTA, D., Capdeville, R., Zoellner, U., Talpaz, M., Druker, BJ (2002) ‘hæmatologisk og cytogenetisk respons på Imatinib mesylat i Kronisk myeloid leukæmi’

The New England Journal of Medicine

346:. pp645-652

O’Brien, SG, GUILHOT, F., Larson, RA, GATHMANN, I., BACCARANI, M., Cervantes, F., CORNELISSON, JJ, FISCHER, T., Hochhaus, A., HUGHES, T ., LECHNER, K., Nielson, JL, ROUSSELOT, P., Reiffers, J., Saglio, G., SHEPHERD, J., Simonsson, B., GRATWOHL, A. Goldman, JM, KANTARJIAN, HM, TAYLOR , K., Verhoef, G., Bolton, AE, Capdeville, R., Druker, BJ (2003) “Imatinib sammenlignet med interferon og lavdosis Cytarabine for nyligt diagnosticeret kronisk fase kronisk myeloid leukæmi”

The New England Journal of Medicine

348:. pp 994-1004

Sawyers, CL, Hochhaus, A., FELDMAN, E., Goldman, JM, MILLER, CB, OTTMANN, OG, SCHIFFER, CA, Talpaz , M., GUILHOT, F., DEININGER, MWN, FISCHER, T., O’Brien, SG, STONE, R., Gambacorti-Passerini, C., RUSSELL, NH, Reiffers, JJ, SHEA, TC, CHAPUIS, B. COUTRE, S., TURA, S., MORRA, E., Larson, RA, Savén, A., Peschel, C., GRATWOHL, A., MANDELLI, F., BEN-AM, M., GATHMANN, I., Capdeville, R., Paquette, RL, Druker, BJ (2002) “Imatinib inducerer hæmatologisk og cytogenetisk respons hos patienter med kronisk myeloid leukæmi i myeloid blastkrise: resultater af et fase II studie”

Blood

99:. pp3530-3539

Talpaz, M., SILVER, RT, Druker, BJ, Goldman, JM, Gambacorti-Passerini, C., GUILHOT, F., SCHIFFER, CA, FISCHER, T., DEININGER, MWN, Lennard, AL, Hochhaus, A., OTTMANN, OG, GRATWOHL, A., Baccarini, M., STONE, R., TURA, S., Mahon, FX, FERNANDES-REECE, S., GATHMANN, I., Capdeville, R., KANTARJIAN, HM, Sawyers, CL (2002) “Imatinib inducerer holdbart hæmatologisk og cytogenetisk respons hos patienter med accelereret fase kronisk myeloid leukæmi: resultater af en fase 2-studie”

Blood

99 : pp1928-1936

.