PLoS ONE: faktorer i forbindelse med Hospital længde opholdet blandt kræft Patienter med Febril Neutropenia

Abstrakt

Formål

Denne undersøgelse søgt at vurdere faktorer forbundet med hospital ophold hos cancerpatienter med febril neutropeni.

Metoder

en prospektiv kohorteundersøgelse blev udført på en enkelt videregående henvisning hospital i det sydlige Brasilien fra oktober 2009 til august 2011. Alle voksne kræftpatienter med febril neutropeni optaget til hæmatologi ward var evalueret. Trinvis tilfældige-effekter negativ binomial regression blev udført for at identificere risikofaktorer for længerevarende længde hospitalsophold.

Resultater

I alt 307 tilfælde af febril neutropeni blev evalueret. Den samlede gennemsnitlige længde på indlæggelsestid var 16 dage (interkvartile range 18 dage). Ifølge flere negative binomial regressionsanalyse, hæmatologiske neoplasmer (

P

= 0,003), højdosis kemoterapi (

P

0,001), varighed af neutropeni (

P

0,001), og infektion i blodet involverer Gram-negative multi-resistente bakterier (

P

= 0,003) var positivt forbundet med forlænget hospital ophold hos patienter med febril neutropeni. Betingelsen indekset viste ingen tegn på flere kollinearitet effekt blandt de uafhængige variable.

Konklusioner

Hæmatologiske neoplasmer, højdosis kemoterapi, længere perioder med neutropeni og infektion i blodet med Gram-negative multi-resistente bakterier er prædiktorer for langvarige længde hospital ophold blandt voksne cancerpatienter med febril neutropeni

Henvisning:. Rosa RG, Goldani LZ (2014) faktorer i forbindelse med Hospital længde opholdet blandt kræft patienter med febril neutropeni. PLoS ONE 9 (10): e108969. doi: 10,1371 /journal.pone.0108969

Redaktør: Lorenzo Giovanni Mantovani, Federico II Ubiversity Of Naples, Italien

Modtaget: Marts 4, 2014 Accepteret: September 5, 2014; Udgivet: 6. oktober, 2014

Copyright: © 2014 Rosa, Goldani. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse modtaget økonomisk støtte fra FIPE /HCPA (Incentive fonden for forskning og Begivenheder af Hospital de Clinicas de Porto Alegre). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

febril neutropeni (FN) er en almindelig komplikation af kræftbehandling. Den absolutte neutropeni forårsaget af intensiv cytotoksisk kemoterapi øger risikoen for alvorlige infektioner, som ofte kræver hospitalsindlæggelse til administration af bredspektrede antibiotika for at minimere sygelighed og dødelighed [1], [2].

Hospital af opholdets længde ( LOS) er en vigtig markør for klinisk sværhedsgrad og anvendelse af ressourcer i forbindelse med FN [3]. Neutropeniske kræftpatienter, der kræver langvarig LOS har en øget risiko for multi-resistente (MDR) infektioner og forsinkelser i deres antineoplastiske behandlinger [4], [5], der kan til gengæld få konsekvenser for kræft behandlingsresultater. Eftersom de diagnostiske og behandlingsmæssige procedurer hos patienter med FN ofte er forbundet med store finansielle udgifter, langvarig LOS har en negativ indvirkning på sundhedssektoren ressourceforbrug og omkostninger [6], [7]. I specialiserede centre, kan den mediane omkostninger af hospitalsindlæggelse pr episode af FN være så højt som $ 24,000 USD [3] med en henføres omkostninger overskud større end $ 12.000 USD [8].

Forståelse af de faktorer, som forlænger LOS patienter med FN kan forbedre vores evne til at reducere omkostningerne og forbedre deres kvalitet af pleje. Derfor udførte vi denne undersøgelse med det formål at evaluere de faktorer forbundet med øget LOS i hospitalsindlagte patienter voksne cancerpatienter med FN.

Patienter og metoder

Undersøgelse design, patienter og indstillinger

en prospektiv kohorte undersøgelse blev gennemført i hæmatologi ward af Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, en tertiær henvisning center for knoglemarvstransplantation i det sydlige Brasilien. Alle patienter indlagt mellem oktober 2009 og August 2011 og montering kriterierne for støtteberettigelse blev indrulleret i denne undersøgelse. Inklusionskriterier omfattede alder ≥18 år, neutropeni (absolut neutrofiltal 500 celler /mm

3 eller 1000 celler /mm

3 med en forventning om et fald til 500 celler /mm

3 under den efterfølgende 48 h), og feber (en enkelt axillær temperaturmåling ≥38.5 ° C eller ≥38.0 ° C opretholdes i 1 time). Eksklusionskriterier omfattede personer, der modtager kun palliativ behandling, en indikation for ambulant behandling, eller neutropeni forårsaget af noget andet end udtryk for hæmatologisk malignitet, knoglemarv eller perifert blod stamcelletransplantation, eller negativ reaktion på kemoterapi. Emner var berettiget til at genindtræde i studiet med en anden eller efterfølgende episode af FN, hvis de var blevet udskrevet fra hospitalet efter endt behandling for en forudgående episode af FN.

Behandling protokol

Febril neutropeni patienter blev behandlet i henhold til de 2010 opdaterede retningslinjer for de Infektionsmedicinsk Society of America [9]. Initial antimikrobiel behandling var β-lactam monoterapi med anti-pseudomonal virkning (dvs. cefepim, piperacillin-tazobactam, eller et carbapenem); et glycopeptid (dvs. vancomycin) blev tilsat til denne indledende empirisk regime kun hos patienter med hæmodynamisk ustabilitet, mistænkt kateterrelateret infektion eller infektion af hud og blødt væv. Empirisk antimykotisk behandling med amphotericin B deoxycholat blev administreret til patienter med vedvarende feber efter 4 dages behandling med bredspektrede antibiotika. Ingen patienter fik antibakterielle profylakse. Antimykotiske profylakse med fluconazol blev rutinemæssigt administreret til patienter, hvor den forventede varighed af neutropeni var 7 dage. Acyclovir antiviral profylakse blev administreret til herpes simplex virus seropositive patienter, der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelle transplantation eller leukæmi induktion kemoterapi.

Uafhængige variabler

De uafhængige variabler, der skal undersøges i denne undersøgelse blev udvalgt på grundlag af tidligere rapporteret foreninger med prognosen hos patienter med FN [10] – [13]. Alle baseline-karakteristika blev verificeret ved starten af ​​feber af en medicinsk forskerhold ikke forbundet med patientbehandlingen. Klinisk komorbiditet blev defineret som tilstedeværelse af hjertesvigt, diabetes mellitus, kronisk lungesygdom, kronisk leversygdom eller kronisk nyresvigt. Patienterne blev tildelt to grupper baseret på deres kemoterapi: en højdosis kemoterapi gruppe, der omfattede patienter, der gennemgår hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller induktion kemoterapi og et standard-dosis kemoterapi gruppe, der omfattede patienter, der gennemgår konsolidering eller vedligeholdelse kemoterapi. Gennemgribende neutropeni blev defineret som en absolut neutrofiltal 100 celler /mm

3 ved starten af ​​FN. Forlænget neutropeni blev defineret som varigheden af ​​neutropeni 7 dage efter indtræden af ​​FN. Nosokomiel-erhvervet FN blev defineret som FN udvikler 48 timer eller mere efter indlæggelse. Mikrobiologiske undersøgelser blev udført ved indtræden af ​​feber ifølge standardpraksis og omfattede to separate blodprøver fra to forskellige steder. I mangel af et indlagt centralt venekateter blev disse blodprodukter sæt opnået fra to forskellige perifere vener. Når et indlagt centralt venekateter var til stede, blev en prøve for blod kultur opnået ved at kateteret og den anden fra en perifer vene. De modtagelighed i de isolerede patogener til antibiotika blev evalueret i overensstemmelse med anbefalingerne i den kliniske og Laboratory Standards Institute [14]. Polymikrobielle infektion i blodet blev defineret som en bakteriæmisk episode, hvor mindst to forskellige patogener blev isoleret fra den samme blodprøve. For grampositive bakterier, blev MDR bakteriæmi defineret som infektion i blodet (BSI) med methicillin-resistente stafylokokker eller vancomycin-resistente enterokokker, mens der for gramnegative bakterier blev defineret som resistens mod tre eller flere klasser af antimikrobielle midler. Dokumenteret og sandsynlige invasive svampeinfektioner (IFI) blev defineret i henhold til kriterierne i Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft-invasive svampeinfektioner Cooperative Group [15].

Resultat og opfølgning

det primære resultat af den foreliggende undersøgelse var LOS efter udbrud af FN. Patient opfølgning blev udført af forskere, der ikke var forbundet med den assisterende lægens hold gennem interviews og journal anmeldelser ved hjælp af en standardiseret dataindsamling instrument. Opfølgning blev opretholdt gennem hver indlæggelse.

Statistisk analyse

Uafhængighed kunne ikke antages, fordi nogle patienter havde mere end én episode af FN og blev derfor vurderet mere end én gang. Følgelig udførtes trinvis random-effects negative binomial regressionsanalyse: dette er en valideret strategi til behandling af klynger data (dvs. når observationer i en klynge tendens til at være mere lig hinanden end til enkeltpersoner i resten af ​​prøven) [ ,,,0],16]. Alle kliniske og mikrobiologiske variable med et

P Drømmeholdet værdi 0,10 i univariate analyse blev inkluderet. I den flerdimensionale model blev uafhængige variabler fjernet fra det højeste til det laveste

P Drømmeholdet værdi, men forblev i modellen, hvis

P Drømmeholdet værdi var 0,05. Incidensrate ratio (IRR) blev anslået med 95% konfidensintervaller (95% CI). Multi-kollinearitet blev vurderet i henhold til den tilstand indekset for den multivariate model: en tilstand indeks 10 betegner svag kollinearitet, 10-30 betegner moderat kollinearitet, og 30 betegner stærk kollinearitet [17]. Den statistiske analyse blev udført ved hjælp af STATA version 12 (Stata Corp LP, USA).

Etiske overvejelser

Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle undersøgelsens deltagere. Den institutionelle gennemgang bestyrelse Hospital de Clínicas de Porto Alegre godkendte forsøgsprotokollen og samtykkeerklæring (GPPG 09.282). En kopi af hver skriftlige samtykke opnået er til rådighed for gennemgang fra Editor-in-Chief af dette tidsskrift, hvis nødvendigt.

Resultater

Tre hundrede og syv tilfælde af FN (i 169 patienter) var evalueret i løbet af undersøgelsen periode. Halvfjerds-én patienter (42% af undersøgelsen kohorten) havde to eller flere episoder af FN; det maksimale antal episoder hos en individuel patient var fire. Relevante egenskaber ved alle episoder af FN er vist i tabel 1. De fleste af de kræftformer var hæmatologiske maligniteter (78,8%); de mest almindelige er akut myeloid leukæmi (48,5%), lymfom (16,6%), og akut lymfoblastisk leukæmi (14,6%); i 53,4% af tilfældene blev der højdosis kemoterapi administreres.

I undersøgelsesperioden, 115 balanceposter blev dokumenteret. Den fremherskende isolater fra blod var

Escherichia coli

(41,7%), koagulase-negative stafylokokker (31,3%),

Klebsiella pneumoniae

(11,3%),

Pseudomonas aeruginosa

( 9,5%), viridansgruppe streptokokker (6,9%), og

Enterococcus

spp (3,4%). Blandt alle balanceposter evalueret, blev 38 episoder (33,0%) forårsaget af multiresistente bakterier; Heraf blev 68,4% forårsaget af Gram-positive bakterier, 29,0% af gramnegative bakterier, og 2,6% af begge Gram-positive og Gram-negative bakterier. Methicillin modstand og produktion af udvidet spektrum beta-lactamase var de hyppigste typer af antimikrobiel resistens, der forekommer i 96,2% af balanceposter involverer Gram-positive MDR bakterier og 83,3% af balanceposter involverer gramnegative MDR bakterier. Den overordnede

in vitro

sats af resistens af blod isolater til de første antibiotika administreres var 12,7%. Forekomsten af ​​dokumenteret eller sandsynlig IFI var 7,1%.

Den mediane LOS af alle episoder af FN var 16 dage (interkvartile område [IQR] 18 dage). Sixty-ni procent af tilfældene blev indlagt i mere end 10 dage. Medianen LOS for dem indlagt i 10 dage eller mindre var 8 dage (IQR 3 dage). Medianen LOS for dem indlagt i mere end 10 dage var 22 dage (IQR 17 dage). Den mediane LOS ifølge case egenskaber er vist i figur 1; de største forskelle i median LOS efter tilstedeværelsen eller fraværet af bestemte kliniske funktioner blev fundet i følgende kategorier:. IFI, BSI involverer Gram-negative MDR bakterier og forlænget neutropeni

Den røde linje repræsenterer medianen længde af hospitalsophold af hele kohorten. For hver variabel, 1 og 0 repræsenterer henholdsvis medianen LOS for tilfælde med og uden den kliniske kendetegn er beskrevet i den tilsvarende række; BSI = blodbanen infektion; MDR = multi-resistente

Ifølge den univariate analyse (Tabel 2), hæmatologiske neoplasmer (

P

0,001)., Højdosis kemoterapi (

P

0,001), varighed af neutropeni (

P

0,001), MDR BSI (

P

= 0,04), BSI involverer gramnegative MDR bakterier (

P

= 0,009), og bevist eller sandsynlig IFI (

P

= 0,002) blev statistisk forbundet med LOS. Interessant, variabler i relation til antimikrobiel behandling, såsom

in vitro

følsomhed af blod isolater på indledende behandling med antibiotika (

P

= 0,07) og tid til første antibiotikum (

P

= 0,24) var ikke signifikante prædiktorer af LOS. Ifølge multivariat analyse (Tabel 2), hæmatologiske neoplasmer (

P

= 0,003), behandling med højdosis kemoterapi (

P

0,001), varighed af neutropeni (

P

0,001), og BSI af MDR Gram-negative bakterier (

P

= 0,006) var positivt associeret med LOS. Betingelsen indekset for den endelige multivariate negative binomial regression var 5,5, hvilket indikerer ringe kollinearitet blandt de forklarende variable i modellen. I tilfælde med hæmatologiske neoplasmer og dem, der modtager højdosis kemoterapi før episode af FN, var medianen LOS 30% og 46% henholdsvis længere end i tilfælde uden disse risikofaktorer. Hver yderligere dag af neutropeni var forbundet med en stigning i det samlede LOS 2%. I tilfælde med BSI forårsaget af MDR gramnegative bakterier, medianen LOS var 62% længere end i andre patienter.

Discussion

I den foreliggende kohorte af patienter med en eller flere episoder af FN, hæmatologiske neoplasmer, højdosis kemoterapi, varighed af neutropeni og BSI med gramnegative MDR bakterier blev positivt associeret med langvarig LOS blandt hospitalsindlagte patienter voksne cancerpatienter med FN.

Rapporteret median LOS i rammerne af FN varierer alt efter den kategori af patienten undersøgt. I undersøgelsen af ​​Kuderer et al., LOS blandt kræftpatienter med FN havde et område fra 8,1 dage (for patienter med solide tumorer) til 19,7 dage (for patienter med leukæmi) [18]. Basu et al. rapporterede en median LOS af 5 dage i pædiatriske kræftpatienter med både høj og lav risiko episoder af FN; specifikt medianen LOS for patienter indlagt i mere end 5 dage blev 12 dage [19]. Desuden Weycker et al. rapporterede en gennemsnitlig LOS på 8,4 dage for voksne patienter med FN, som fik myelosuppressiv kemoterapi for solide tumorer eller non-Hodgkins lymfomer [20]. Den forlængede median LOS fundet i vores undersøgelse (16 dage) er i overensstemmelse med de særlige kendetegn ved vores undersøgelse prøve, som omfattede en stor del af hæmatologiske patienter i højrisikogruppen, der modtager højdosis kemoterapi. Desuden har vi evalueret kun patienter, der får intravenøs kemoterapi; dette faktum bidrog også til den forlængede LOS ses i vores studiepopulation.

De faktorer, vi identificeret som forbundet med LOS understøttes af resultaterne af tidligere undersøgelser. I overensstemmelse med vores resultater, Haeusler et al. [21] viste en korrelation mellem MDR Gram-negative bakteriæmi og langvarig hospital og intensive afdeling længden af ​​opholdet i pædiatriske onkologiske patienter. Interessant, kan forholdet mellem BSI med MDR bakterier og LOS blive en ond cirkel, fordi disse to variabler er gensidige risikofaktorer: forlænget LOS øger risikoen for MDR bakteriæmi, hvilket igen øger risikoen for langvarig indlæggelse. Blodkræftsygdomme er også sigende risikofaktorer for komplikationer under episoder af FN; Taccone et al. [22] viste, at i en intensivafdeling indstilling, patienter med hæmatologisk cancer var mere alvorligt syge og mere almindeligt havde sepsis, akut respiratorisk distress syndrom og nyresvigt end gjorde patienter med solide cancere. Virkningen af ​​langvarig neutropeni forårsaget af højdosis kemoterapeutiske regimer på LOS er også veldokumenteret. Tidligere validerede strategier har fokuseret på at nedbringe varigheden af ​​neutropeni gennem interventioner såsom profylaktisk administration af granulocyt koloni-stimulerende faktorer, som ofte er forbundet med et fald i forekomsten af ​​infektioner og kortere indlæggelser hos patienter med neutropeni, uden betydning for dødelighed [23 ] – [25]

den største begrænsning i vores undersøgelse er den observerende design.; vi kan ikke være sikre på, at vi har identificeret alle potentielle forstyrrende faktorer. Men både vurdering af uafhængige variable af en forskergruppe ikke involveret i patientbehandlingen og brugen af ​​en potentiel design med en objektiv endepunkt bidrog til det metodiske styrke denne undersøgelse.

Identifikation risikofaktorer for forlænget LOS patienter med FN er af afgørende betydning for klinikere og sundhedspleje administratorer: denne viden kan guide forebyggende foranstaltninger fokuserede på faldende LOS for både at forbedre pleje (undgå nosokomielle infektioner og forsinkelser i kræftbehandling) og optimere ressourceforbruget (varigheden af ​​hospitalsopholdet er direkte relateret til koste). Fremtidige forsøg er nødvendige for at vurdere virkningen på LOS af rettet foranstaltninger, der fokuserer på forebyggelse og styring af de faktorer forbundet med forlænget LOS blandt kræftpatienter med FN.

Tak

Forfatterne vil gerne takke dataindsamlingen team, der skabte databasen, samt Hospital de Clínicas de Porto Alegre, især Infektionskontrol udvalget, for deres støtte i forbindelse med denne undersøgelse.