PLoS ONE: c-Met som prognostisk markør i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

c-Met er blevet anerkendt som en vigtig terapeutisk mål i gastrisk cancer, men den prognostiske egenskab af c-Met-status er stadig uklar. Vi havde til formål at karakterisere den prognostiske effekt af c-Met ved systematisk gennemgang og meta-analyse.

Metoder

Vi identificerede 15 undersøgelser, der vurderer overlevelse i gastrisk kræft ved c-Met status. Effekt måling af interesse var hazard ratio (HR) for at overleve. Meta-regression blev udført for at anslå forholdet mellem HR og sygdom scenen. Random-effekter metaanalyser blev brugt til at tegne sig for heterogenitet.

Resultater

15 støtteberettigede undersøgelser, outcome data stratificeret af c-Met status i 2210 patienter. Meta-analyse af HRs indikerede en markant dårligere Os hos patienter med høj c-Met-ekspression (gennemsnitlig HR = 2,112, 95% CI: 1,622-2,748). Undergruppe analyse viste den prognostiske virkning af c-Met var identisk i protein-niveau og gen-niveau metode. Den samme effekt blev også set i asiatiske og vestlige etnicitet undergruppe analyse. Meta-regression viste HR var ikke associeret med sygdom scene.

Konklusioner

Patienter med tumorer, der huser høj c-Met-ekspression er mere tilbøjelige til at have en dårligere Os, med denne prognostiske effekt uafhængigt af sygdomsstadium. c-Met status bør evalueres i kliniske prognose

Henvisning:. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met som prognostisk markør i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10,1371 /journal.pone.0079137

Redaktør: Anna Sapino, University of Torino, Italien

Modtaget: Juni 11, 2013; Accepteret: September 17, 2013; Udgivet: November 4, 2013 |

Copyright: © 2013 Yu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning understøttes af projekterne 30972551 og 81273187 fra National Natural Science Foundation of China. (www.nsfc.gov.cn). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er en af ​​de mest almindelige menneskelige ondartede sygdomme og er fortsat den næststørste årsag til kræft dødsfald på verdensplan [1]. Selv om de seneste diagnostiske og terapeutiske fremskridt har forbedret de kliniske resultater af patienter med tidlige fase af mavekræft, prognosen for fremskreden stadig ekstremt fattige, og den samlede 5-årige overlevelsesrater er omtrentlige 15% [2,3], så der er en løbende behov for at forstå mekanismerne bag mavekræft samt identificere nye molekylære mål for behandling. Til dato har onkologer identificeret flere faktorer, der fremmer udviklingen af ​​mavekræft til terapeutisk målretning og fremtrædende blandt disse er c-Met.

receptortyrosinkinase c-Met er kodet af MET onkogen. Denne receptor og dens hepatocytvækstfaktor (HGF) ligand er fundet hyppigt dysreguleret i gastriske carcinomer [4-7]. c-Met overudtrykkes i ca. 20% af gastriske cancercellelinier [8] og 18-82% af gastriske cancertilfælde [7,9-12]. C-Met /HGF vej stimulerer proliferation, invasion, angiogenese samt beskyttelse mod apoptose i cancerceller [13,14]. Derfor har c-Met blevet anerkendt som et vigtigt terapeutisk mål i antineoplastiske strategier, og har også vist sig at have prædiktive egenskaber til behandling med det monoklonale antistof til HGF i lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk kræft [15].

når det kommer til de prognostiske egenskaber af c-Met status, synes dog stadig at være nogen konsensus, på trods af et relativt stort antal undersøgelser af c-Met i mavekræft har undersøgt sammenhængen mellem en c-Met-positive status og overlevelse. I denne aktuelle systematiske review har vi udnyttet den allerede eksisterende litteratur for at behandle spørgsmålet om de prognostiske egenskaber af et c-Met-positive status i mavekræft.

Materialer og metoder

1. Offentliggørelse søgning

Systematiske edb søgninger blev udført ved hjælp af den elektroniske database Pubmed (op til 30. maj 2013). Søgningen anvendte strategi søgeordene ‘c-Met’, eller ‘MET’ og ‘gastrisk kræft “eller” gastrisk karcinom “eller” mave neoplasma «. Engelsksprogede offentliggjorte undersøgelser var støtteberettigede, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) patienter havde en diagnose af mavekræft; (2) samlet overlevelse (OS) eller progressionsfri overlevelse (PFS) blev analyseret stratificeret efter c-Met status; (3) resultaterne var en del af en original analyse; (4), når den samme patientpopulation blev anvendt i flere publikationer, kun det seneste, største eller fuldstændig undersøgelse indgik i meta-analysen. Data fra oversigtsartikler, abstracts og breve blev ikke inkluderet.

2. Dataudtræk

Undersøgelse karakteristika blev udvundet fra de støtteberettigede artikler og sammenfattes i en sammenhængende måde at støtte sammenligning. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, antal patienter screenet, sygdom fase, klinisk behandling, metode af c-Met-analyse, herunder tærskelværdien bruges til dichotomize c-Met som “høj” og “lav ‘, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse stratificeret af c-Met status og hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller (CI) for PFS eller OS. Når HRs og dets konfidensintervaller ikke direkte rapporteret, blev de estimeret ud fra andre data, såsom antallet af patienter i hver gruppe og Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse, ved hjælp af den offentliggjorte metode [16]. Både ujusterede og justerede HR estimater blev søgt for hver undersøgelse. Når relevant effekt skøn ikke var opnåelige ved anvendelse af de ovennævnte metoder, blev undersøgelsen udelukket fra meta-analyse.

3. Statistisk analyse

De endpoints var PFS og OS. Sammenhængen mellem c-Met-niveau og PFS eller OS blev evalueret ved hjælp af hazard ratio på høje c-Met niveau patienter over lave c-Met niveau patienter og 95% konfidensinterval fra univariate og multivariate Cox proportionel risiko modeller, så en HR på 1 indikerer en mangel på sammenhæng mellem c-Met-niveau og risikoen for død, en HR på større end 1 indikerer en større risiko for død i høje c-Met niveau patienter, og en HR mindre end 1 indikerer en større risiko for død i lav c -met niveau patienter.

En fast effekter model blev oprindeligt brugt til at beregne de samlede HR skøn. Hvis I

2 statistik var mere end 50% eller den faste effekter p værdi for I

2 statistik var mindre end 0,10, hvilket indikerer en betydelig heterogenitet på tværs af studierne, blev en tilfældig effekt model derefter bruges til at beregne den poolede estimat .

For at fastslå effekten af ​​metoden heterogenitet blandt undersøgelser af meta-analyser konklusioner, undergruppe analyser blev udført af studiedesign. I undergruppen analyse af c-Met-ekspression konstatering metode blev undersøgelser klassificeret som enten protein-niveau metode undergruppe, som udføres immunhistokemi (IHC) at stratificere c-Met-ekspression eller gen-niveau fremgangsmåde undergruppe, såsom revers transkriptase kvantitativ polymerasekædereaktion ( RT-qPCR), Southern-blot, og fluorescens in situ hybridisering (FISH), som dichotomize c-Met status ved genamplifikation, som rapporteret i den givne publikation. Klinisk heterogenitet blev etableret af undergruppe analyse af etnicitet, hvor undersøgelserne blev klassificeret som asiatisk eller vestlige undergruppe. For at vise, om HR var forbundet med sygdommen fase af GC patienter, vi udførte meta-regressionsanalyse af logaritme transformerede udfald (HR) mod procentdel af stadie patienter avancerede i hver undersøgelse, og HR blev anset for at være forbundet med sygdom fase, hvor den p-værdi på modellen var mindre end 0,05.

Potentiel publikationsbias blev vurderet ved at udføre Egger test (p 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias) for meta-analyse, herunder 10 eller flere undersøgelser. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0.

Resultater

1. Støtteberettigede studier og studier egenskaber

flowchart af vores undersøgelse er vist i figur 1. Fra 511 abstracts vi fandt, 493 blev udelukket af vores inklusionskriterier. Blandt de 18 artikler, der blev efterladt for berettigelse vurdering blev 3 artikler udelukket, da datapunkter ikke var udtrækkes direkte fra data, de præsenterede [8,17,18]. Endelig har vi identificeret 15 støtteberettigede undersøgelser [4,7,19-31], som leveres resultatdata stratificeret efter c-Met status fra 7 lande, og deres karakteristika er sammenfattet i tabel 1. I to undersøgelser [29,30] outcome data var præsenteres særskilt af c-Met udtryk konstatering metode, og disse datasæt blev behandlet hver for sig. Konkret Lee et al. [29] stratificeret resultatet data i to grupper, og en undergruppe, der brugte IHC at score c-Met-ekspression blev udelukket, da der ikke kunne opnås de relevante effekt skøn. Prøvestørrelser af datasættene vurderet for samlet overlevelse varierede fra 35 til 472 (median 107; tabel 1), med data fra i alt 2210 patienter rådighed for Metaanalyserne. Fjorten af ​​disse undersøgelser var af retrospektive design. En af disse undersøgelser var af prospektive design. Af de 15 studier, 11 [4,19,22-24,26-31] omfattede patienter med tidlig og fremskreden sygdom (stadie I-IV), men ingen af ​​disse undersøgelser adskilte deres patienter i undergrupper. De resterende fire studier [7,20,21,25] omfattede patienter med stadium I-III. Alle patienter i vores metaanalyse undergik helbredende eller noncurative primær tumor resektion, og ingen af ​​dem har modtaget kemoterapi eller strålebehandling før operationen. I fem undersøgelser [7,22,27-29], patienter med fremskreden stadie fik postoperativ kemoterapi eller chemoradiation, mens patienter i en anden undersøgelse ikke modtog nogen postoperativ behandling [21]. Ni studier [4,19,20,23-26,30,31] ikke nævne den postoperative behandling. Ingen af ​​disse undersøgelser nævnte palliativ behandling efter tilbagefald undtagen én [20], hvor alle patienter, som oplevede tilbagefald undergik fluorouracil kemoterapi (tabel S1). Ingen af ​​behandlingen anvendt i disse undersøgelser blev besluttet af c-Met-status. Mean opfølgende time data blev præsenteret af de fleste efterforskere, med en median på 71 måneder (interval fra 20 til 160 måneder). OS blev rapporteret i alle undersøgelser, men progressionsfri overlevelse blev kun præsenteret i en undersøgelse [20]. Ni studier [4,19-24,28,29] fremlagde data om HR, med 95% CI for OS direkte. En undersøgelse [30] præsenterede HR uden 95% CI til OS. Timer og 95% CIs blev ikke direkte præsenteres i de resterende fem undersøgelser og de blev estimeret fra Kaplan-Meier-kurver. Justerede resultater blev leveret i otte undersøgelser [4,19-24,28] mens ujusterede resultater blev leveret på kun to undersøgelser [29,30]

doi:. 10,1371 /journal.pmed 1000097.

Study (første forfatter + udgivelsesdato)

No. af patienterne

en

Land

Disease Stage

Procentdel af fremskreden (%)

Metode til at stratificere c-Met status

høj c-Met-ekspression (%)

HR

95% CI

Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99

* 1,67-5,35

* Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9

* Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92

* Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9

* 0,74-4,85

* Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0,3

* 3,18-27,25

* Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62

* 0,53-4,90

* Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77

* 1,54-9,24

* Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Resumé af undersøgelser rapporterer c-Met-ekspression og resultater i mavecancerpatienter

RTqPCR, revers transkriptase kvantitativ polymerasekædereaktion.; IHC, immunhistokemi; SISH, sølv in situ hybridisering; FISH, fluorescens in situ hybridisering; NS, ikke vist, HR, hazard ratio; CI, konfidensinterval.

et antal patienter evaluerbare for c-Met-ekspression og samlet overlevelse. * Estimeret resultat fra data præsenteret i papir ved hjælp publiceret metode. CSV Hent CSV

2. c-Met status stævnemøde

c-Met evaluering blev udført af IHC i 9 undersøgelser [4,7,21,23-25,27,28,30], og RT-qPCR i 4 studier [19, 22,30,31]. En anden tre undersøgelser anvendte FISH [20], Southern blot [26], og sølv in situ hybridisering (SISH) [29], henholdsvis som deres metode til at stratificere c-Met status. I de 9 studier, der evaluerer c-Met-ekspression ved IHC, sås markeret heterogenitet mellem tærskelværdier, der anvendes til at dichotomise c-Met status. En undersøgelse [21] afledt en sammensat (H) score ved at gange omfanget celle-farvning score (0-4; 0 = ingen, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = 75%) ved intensitet score (0-3; 0 = ingen, 1 = svag, 2 = moderat, 3 = stærk) med H-score lavere end 3 betegnet c-Met lav. En anden undersøgelse [28] anvendte samme intensitet, men bolden forskelligt omfang score (0-3; 0 = ingen, 1 = 35%, 2 = 35-75%, 3 = 75%) med H-score mere end 4 betegnet c-Met høj. I fem studier blev procentdelen af ​​celler farvning undersøgt alene, med prøver ≥5% [4,7], 10% [25], eller 30% [23,27] betegnet c-Met høj. I de resterende to undersøgelser, farvningsintensitet lavere kategori end 2 [30] eller 3 [24] repræsenteret lave niveauer af c-Met-ekspression.

I fem studier, der er tildelt c-Met-ekspression på gen-niveau, høj c-Met status blev defineret som kopi af c-Met 7 gange [30], 5 gange [20], 4 gange [19, 22] eller to gange [29] mere end intern reference. En yderligere undersøgelse [26] udføre Southern blot betegnet høj C-Met status som dobbelt så høj som i den normale slimhinde. Det resterende undersøgelse [31] anvendte billedanalysator software til at evaluere prøverne.

Hastigheden for høj c-Met status varierede fra 8% til 82% (median, 36%). Den observerede median andelen af ​​høj c-Met-ekspression var 59% (interval 26-82%), og 16% (interval 8-29%) henholdsvis i undersøgelser under anvendelse IHC og andre metoder. To studier har ikke præsentere andelen af ​​høj c-Met-niveau.

3. De vigtigste resultater af den samlede overlevelse

Resultatet af meta-analyse af sammenhængen mellem c-Met-niveau og samlet overlevelse er givet i Figur 2. 16 datasæt var tilgængelige for at samle OS, 8 med ukorrigeret [7,25 -27,29-31] og 8 med justerede datapunkter [4,19-24,28]. Meta-analyse af estimaterne indikerede en markant dårligere OS hos patienter med høj c-Met-ekspression (gennemsnitlig HR = 2,112, 95% CI: 1,622-2,748). Men heterogenitet var stort (p = 0,007, jeg

2 = 52,4%), hvilket indikerer brede forudsigelse intervaller for den prognostiske effekt i en individuel klinisk miljø. Der var ingen tegn på små studiegrupper effekter ved hjælp af skøn over rapporteret. (Egger test: p = 0,168)

Resultatet af c-Met konstatering metode undergruppe analyse er tilvejebragt i figur 3. Patienter med høj c-Met ekspressionsniveauerne havde en signifikant dårligere OS i både gen-niveau metode undergruppe og protein-niveau metode undergruppe (HR = 2,661, 95% CI 1,858-3,809 og HR = 1,661, 95% CI 1,171-2,357 henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikans mellem de to undergrupper (p = 0,086).

I en undergruppe analyse stratificere patienter ved etnicitet, var der signifikant sammenhæng mellem høj c-Met-ekspression og dårlig OS i både asiatiske og vestlige patienter (HR = 2,032, 95% CI 1,433-2,882 og HR = 2,294, 95% CI 1,446-3,640 henholdsvis). Resultatet er tilvejebragt i figur 4. Ingen statistisk signifikans blev fundet mellem de to undergrupper (p = 0,696).

En meta-regressionsanalyse blev udført for at teste forholdet mellem HR og sygdommen fase af patienter i 9 undersøgelser [4,19,22-24,26,28,29,31], blandt hvilke “fremskredent stadium” standed for trin IV [19,22-24,26,29,31] eller stadium III og scene IV [4,28]. Den overordnede lnHR havde ingen forbindelse med ln (procentdel af fremskreden) (p = 0,853, figur 5).

ln (HR) -ln (procent af fremskredent stadium).

Discussion

Denne systematiske gennemgang er baseret på 15 publikationer dækker perioden fra 1998 til maj 2012 og består af i alt 2210 patienter med mavekræft. Resultaterne af denne meta-analyse demonstrerer den prognostiske betydning af c-Met ekspressionsniveauet i GC patienter i asiatiske og vestlige lande. I den samlede meta-analyse af sammenhængen mellem c-Met-niveau og samlet overlevelse, viste resultaterne en statistisk signifikant stigning i den samlede overlevelse i patienter med lav c-Met-ekspression i forhold til patienter med høj c-Met-ekspression.

Undergruppe-analyse viste, at styrken af ​​forholdet mellem C-Met plan og samlet overlevelse var identisk baseret på den metode, der anvendes til at fastslå c-Met status. Både gen-niveau metode undergruppe og protein-niveau metode undergruppe viste statistisk signifikant sammenhæng mellem c-Met status og samlet overlevelse. Med andre ord, metode anvendes til at estimere c-Met status påvirkede ikke prognostisk ejendom. Imidlertid blev en statistisk signifikant heterogenitet ses i begge undergrupper. Forklaringen på disse temmelig store variation sandsynligvis være multifaktoriel såsom forskellige undersøgte populationer, men de vigtigste aspekter er sandsynligvis anvendelse af forskellige antistoffer til IHC og husholdning gener for RT-qPCR og anvendelse af forskellige kriterier for at stratificere c-Met status. I et fase II undersøgelse foretaget inden for de sidste par år, som evaluerede effekten af ​​HGF antistof og MET pathway biomarkører i avanceret GC patienter [15], scoring udviklede kriterier Kelly et al. identificeret høj c-Met udtryk som procentdelen af ​​celler staining≥50% samt farvning intensitet grade≥1 for farvede objektglas, og det samlede antal af MET genkopi 15 for FISH. Hvis denne nye kriterier er bredt accepteret, ligesom Her2 scoring udviklede kriterier Hofmann et al. [32] for ToGA retssagen, variationen mellem undersøgelser vil blive minimeret.

Undergruppe Analysen viste også, at både asiatiske og vestlige patienter huser høj c-Met niveau væsentligt var forbundet med dårligere overlevelse, som ikke variere baseret på etnicitet. Mens forskelle i resultater er blevet rapporteret mellem asiatiske og vestlige populationer med mavekræft [33,34], vores resultater lavet c-Met en mere udbredt prognostiske markør.

Sygdom etape er en af ​​de vigtigste faktorer, som indflydelse OS. I de 15 studier vurderet i vores meta-analyse, 11 inkluderede patienter i fase I-IV. Men ingen af ​​disse undersøgelser adskilte deres patienter i undergrupper. Med det i tankerne, vi anvendte meta-regression at afsløre, om den prognostiske ejendom af c-Met ville blive påvirket af variationen af ​​procentdelen af ​​patienter fremskredne stadie blandt undersøgelser. Resultaterne viste, at den samlede HR havde ingen sammenhæng med den procentdel stadie patienter avancerede i 9 studier, hvilket betød den prognostiske effekt af c-Met var uafhængig sygdom scenen. Dette resultat fremmes yderligere den prognostiske værdi af c-Met i mavekræft.

En anden vigtig faktor til OS er klinisk behandling, som omfatter kirurgi, postoperativ kemoterapi eller strålebehandling, og palliativ behandling efter tilbagefald eller sygdomsprogression. I vores metaanalyse, den poolede HR af fem undersøgelser, hvor patienterne fik postoperativ behandling var 1,556, med 95% CI 1,152-2,102 (figur S1), det samme som HR og 95% CI af en undersøgelse, hvor patienterne didn ‘t modtage nogen postoperativ behandling. På grund af variationen i behandling og manglende undersøgelse vurderes, er det vanskeligt at sige, om den prognostiske virkning af c-Met er associeret med klinisk behandling eller ikke er baseret på foreliggende undersøgelser. Yderligere undersøgelser er stadig berettiget til bedre afklare denne forening.

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse, som stærkt antyder høj c-Met status repræsentere negativ prognostisk biomarkør for samlet overlevelse i GC patienter. Patienter med tumorer, der huser høj c-Met-ekspression er mere tilbøjelige til at have en dårligere OS, og det prognostiske effekt var uafhængig sygdom scenen. Dog er store undersøgelser anvender standardiserede upartiske metoder stadig nødvendig før c-Met test kan bevæge sig mod rutinemæssig klinisk anvendelse som prognostisk redskab.

Kollektivt, dette undersøgelsens overordnede resultater støtter den hypotese, at c-Met ekspressionsniveauet er associeret med samlede overlevelse i GC patienter. Fremtidige studier bør forsøge at blokere HGF /c-Met-vejen for at forlænge den samlede overlevelse GC patienter, og prognosen hos patienter, der huser høj C-Met-ekspression ville blive ændret med flere og flere kliniske forsøg evaluere målrettede midler mod HGF eller c Met i GC patienter.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Klinisk behandling af undersøgelser rapporterer c-Met-ekspression og resultater i mavecancerpatienter.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s001

(DOC)

figur S1.

Forest plot viser den meta-analyse af Hazard ratio estimater til OS i postoperativ og ingen postoperativ behandling undergruppe.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s002

(TIF)

Tjekliste S1.

sektion, der indeholder hvert element i PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s003

(DOC)