Diabetes Narkotika: GLP-1 Agonists

Redaktionel note: Dette er den sjette indlæg i vores miniserie om diabetes medicin. Stil ind den 18. september til den næste rate.

En nysgerrig kendsgerning der har været kendt næsten siden opdagelsen af ​​insulin er, at glukose taget gennem munden stimulerer insulinsekretion i højere grad end glukose, der injiceres lige ind i blodbanen. Forskere teoretiseret, at et hormon kan frigives af mavetarmkanalen som reaktion på glucose, der kunne stimulere insulinsekretion ud over at stimuleres af glucose alene. Dette daværende uopdagede hormon blev kaldt “inkretin.”

Søgningen efter “inkretin” ikke var frugtbart indtil DNA-sekvensen af ​​gastrin (et vigtigt hormon, der hjælper med at regulere mavesyre sekretion) viste sig at indeholde DNA’et af et hormon kaldet GLP-1, for glucagonlignende peptid-1. Den inkretin GLP-1 viste sig at have en dybtgående indvirkning på at stimulere frigivelsen af ​​insulin fra bugspytkirtlen. Desværre for forskere med interesse for diabetes behandlinger, blev GLP-1 også at være aktiv for kun en meget kort tid, fordi det blev fordelt af et enzym kaldet dipeptidylpeptidase-4 eller DPP-4.

En løsning til spørgsmålet om GLP-1 korte handling tid kom fra en usædvanlig kilde. Forskere arbejder på giftstoffer i spyt hos firben

Heloderma suspectum,

ellers kendt som Gila monster, fandt et protein, der aktiverede GLP-1-receptorer. Dette protein, opkaldt exendin-4, stammer spytkirtlerne men har endokrine virkninger.

exendin-4 er et protein, der består af 39 aminosyrer, der efterligner mange af aktionerne i GLP-1, men at i modsætning GLP -1, har en forlænget halveringstid i blodbanen (hvilket betyder at det forbliver i blodet i længere tid). Exendin-4 har flere egenskaber, der efterligner dem af GLP-1. Disse omfatter stimulering af insulinsekretion, undertrykkelse af glukagon (et hormon, der signalerer leveren til at frigive glukose, når blodsukkeret falder) sekretion, og opbremsning af maven tømning.

I en undersøgelse, der involverer mennesker med type 2-diabetes og en syntetisk form af exendin-4 kendt som exenatid (mærkenavn Byetta), der tager exenatide udviste signifikant reduktion af blodsukker, insulin og glucagon niveauer efter måltider i forhold til mennesker, der fik placebo (en inaktiv behandling). Disse resultater fremhæve nogle af forskellene mellem exendin-4 og insulin: Med insulinbehandling, en person opnår lavere blodsukkerniveau med høje insulin niveauer, mens exenatide terapi reducerer blodsukkerniveauet med et meget lavere niveau af insulin. Dette er mest sandsynligt på grund af exenatid s opbremsning ventrikeltømningsgraden efter et måltid, hvilket forsinker indførelsen af ​​glukose i blodstrømmen, hvorved en væsentlig kilde til stimulation for insulinsekretion. Exenatid hæmmer også glucagon sekretion og stimulerer insulinsekretion, som desuden er med til at drive blodsukkerniveauet ned.

Exenatid, der administreres via injektion, er godkendt til brug i mennesker med type 2-diabetes som et supplement til den mundtlige medicin metformin (mærkenavn Glucophage og andre) og sulfonylurinstoffer (Diabinese, DiaBeta, Glynase, Micronase, Glucotrol, Glucotrol XL, Amaryl). Det er ikke godkendt til mennesker med type 1-diabetes, fordi bugspytkirtlen funktion er nødvendig for exenatid insulinprodukter-stimulerende effekter til at arbejde. Ikke desto mindre kan den forsinkede mave tømning og undertrykkelse af glucagon forårsaget af denne medicin vise sig at være nyttig i mennesker med type 1-diabetes, og det er ved at blive undersøgt i denne population.

I kliniske forsøg varede seks måneder, i gennemsnit reduktioner i HbA1c (en indikator for blodsukkerkontrol løbet af de foregående 2 3 måneder) i mennesker med type 2-diabetes har været mellem ca. 0,4% og 0,8%, når exenatid bruges sammen med metformin, et sulfonylurinstof, eller begge dele. Derudover en lille gruppe af mennesker, der tager exenatid, der havde en HbA1c-reduktion på 1,1% vedvarende HbA1c reduktion med fortsat brug af lægemidlet over et år. Undersøgelser har vist, at exenatid terapi resulterer også i reduktioner i fastende blodsukkerniveau og reduktioner i vægt (det største vægttab, på ca 5 pounds, har vist sig at opstå, når exenatid er taget med metformin), og at mellem en fjerdedel og en tredjedel af mennesker, der bruger denne medicin opnå et HbA1c-niveau på under 7%.

Exenatid injiceres under huden to gange dagligt, inden for en time før morgen og aften måltider, hhv. (Denne medicin bør ikke administreres efter et måltid.) Den typiske startdosis er 5 mikrogram to gange dagligt, som kan øges op til 10 mikrogram to gange dagligt efter fire uger på fem mikrogram dosis. Når exenatid føjes til metformin, anbefales nogen ændring i metformin dosis, men når det er givet med et sulfonylurinstof, kan nogle gange nødvendigt at ændre for at reducere risikoen for hypoglykæmi (lavt blodsukker) dosis af sulfonylurinstof.

Exenatid er forbundet med nogle bivirkninger. Den hyppigste er gastrointestinale og omfatter kvalme, opkastning og diarré, med kvalme forekommer hyppigst. Disse bivirkninger er reduceret med den fortsatte brug af stoffet, dog, og i forsøg, kun 3% af folk stoppet med at tage exenatid på grund af kvalme. Hypoglykæmi kan opstå, når exenatid er taget med et sulfonylurinstof. Pancreatitis, betændelse i bugspytkirtlen, er en sjælden, men alvorlig tilstand, som kan opstå med anvendelsen af ​​dette lægemiddel. Pancreatitis kræver ofte indlæggelse, og det kan til tider nødvendiggøre kirurgi og behandling på intensiv indstilling.

Liraglitude, en anden type af GLP-1 agonist, er godkendt i Europa, og er i øjeblikket afventer en afgørelse fra den amerikanske Food and Drug Administration. En længere virkende version af exenatid og flere andre nye GLP-1 agonister er også under udvikling.

Klik her for andre rater af “Diabetes Drugs.”