PLoS ONE: Udforskning Sammenslutningen af ​​hæmoglobinniveau og bivirkninger hos børn med kræft Præsentere med feber i Neutropenia

Abstrakt

Baggrund

Hos børn og unge med feber i neutropeni (FN) under kemoterapi for kræft, hæmoglobin ≥90 g /l ved præsentation med FN havde været forbundet med bivirkninger (AE). Denne analyse udforskede tre hypotetiske patofysiologiske mekanismer potentielt forklare dette ulogisk fund, og yderligere analyseret den statistiske sammenhæng mellem hæmoglobin og AE.

Metoder

To af 8 centre, rapporterer om 311 af 421 FN-episoder i 138 af 215 patienter deltog i denne retrospektive analyse baseret på prospektivt indsamlede data fra tre databaser (SPOG 2003 FN, transfusion og hæmatologi laboratorier). Foreninger med AE blev analyseret ved hjælp af blandet logistisk regression.

Resultater

Hæmoglobin var ≥90 g /l i 141 (45%) af 311 FN-episoder, specifikt i 59/103 (57%) episoder med AE, og i 82/208 (39%) uden (OR, 2,3; 99% CI, 1,1-4,9;

P =

0,004). I FN med AE, blev hæmoglobin bimodalt fordelt med en dukkert omkring 85 g /l. Der var ingen signifikante interaktioner for centrum, alder og køn. I multivariat blandet logistisk regression blev AE betydeligt og uafhængigt forbundet med leukopeni (leukocytter 0,3 g /l; OR, 3,3; 99% CI, 1,1-99;

P

= 0,004), dehydrering (hæmoglobin

Præsentation /hæmoglobin

8-72 timer ≥1.10 i untransfused patienter, eller 3,5; 99% CI, 1,1-11,4;

P

= 0,006) og ikke-moderat anæmi (forskel fra 85 g /l; 1,6 pr 10 g /l; 1,0-2,6;

P

= 0,005), men ikke med den seneste transfusion af pakkede røde blodceller (PRBC), meget nylige transfusion af PRBC eller blodplader, eller med hæmoglobin ≥90 g /l som sådan.

konklusioner

Ikke-moderat anæmi og dehydrering var signifikant og relevant forbundet med risiko for AE i børn med kræft og FN. Disse resultater har brug for validering i prospektive kohorter før klinisk implementering

Henvisning:. Ammann RA, Niggli FK, Leibundgut K, Teuffel O, Bodmer N (2014) Udforskning Sammenslutningen af ​​hæmoglobinniveau og bivirkninger hos børn med kræft Præsentere med feber i neutropeni. PLoS ONE 9 (7): e101696. doi: 10,1371 /journal.pone.0101696

Redaktør: John W. Glod, National Cancer Institute, USA

Modtaget: December 10, 2013; Accepteret: 10 juni 2014; Udgivet: 14 juli 2014

Copyright: © 2014 Ammann et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af ubegrænset forskningsbevillinger fra Oncosuisse /schweiziske Cancer League (OCS-01466-02-2004), Bayer AG (Schweiz), og GSK AG (Schweiz). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har følgende interesser: Denne undersøgelse har modtaget ubegrænset forskningsbevillinger med to kommercielle finansieringskilder – Bayer AG (Schweiz), og GSK AG (Schweiz). Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Feber i neutropeni (FN) er den hyppigste potentielt dødbringende komplikation af kemoterapi hos børn med kræft [1]. Den potentielle multicenter SPOG 2003 FN undersøgelse havde undersøgt FN i børn og unge med kræft. I sin risiko forudsigelse analyser, mild /nej anæmi ved præsentation med FN, defineret som hæmoglobinniveau ≥90 g /l, viste sig overraskende at være forbundet med bivirkninger (AE). Konkret et hæmoglobinniveau på præsentation med FN (desuden kaldet hæmoglobin) ≥90 g /l betydeligt og uafhængigt forudsagt AE generelt samt AE undergrupper bakteriæmi, og alvorlige medicinske komplikationer [2] – [4].

Dette fund synes at modsige den velkendte sammenslutning af indikatorer for myelosuppression med risiko for AE. Desuden i den store litteratur om risiko forudsigelse i pædiatrisk FN [5], hæmoglobin var blevet beskrevet som en risikofaktor kun to gange, både i single-center retrospektive studier, og med modstridende resultater. I Schweiz, høj hæmoglobin ( 70 g /l) uafhængigt forudsagt svær bakteriel infektion [6], mens det i Brasilien, lav hæmoglobin. ( 70 g /l) uafhængigt forudsagt alvorlige infektiøse komplikationer [7]

Denne ekstra analyse af SPOG 2003 FN-data har til formål at udforske fem hypoteser, tre af dem på patofysiologiske og to på statistiske mekanismer potentielt ligger til grund for sammenslutningen af ​​hæmoglobinniveau med AE i FN. De patofysiologiske mekanismer udforsket var (1) undertrykt erythropoiese, hæmolyse, eller blodtab har ført til transfusion af pakkede røde blodlegemer (PRBC); (2) febril transfusion reaktion trods screening og anvendelse af leukocytdepletering filtre [8], [9]; og (3) dehydrering eller hemoconcentration [10], [11]. De statistiske mekanismer udforsket var (4), ikke-optimal kategorisering af hæmoglobin, som kan være ikke-monotont forbundet med AE, ved dichotomization [12]; og (5) en direkte effekt af høj hæmoglobin på risikoen for AE.

Patienter og metoder

Patienter, og styring af feber i neutropeni

Denne retrospektiv analyse var hovedsagelig baseret på data fra den prospektive multicenter studie SPOG 2003 FN, iværksat af den schweiziske Pediatric Oncology Group. Denne undersøgelse havde været åben for patient rekruttering af pædiatriske onkologiske centre i Schweiz og Tyskland fra 2004 til 2007.

Detaljer om egnede patienter, og om forvaltningen af ​​FN er blevet offentliggjort [2] – [4]. Patienter med kræft i alderen 1 til 18 år ved præsentation med FN efter ikke-myeloablativ kemoterapi havde været berettiget. Flere episoder med FN per patient havde fået lov. Feber var blevet defineret som aksillær temperatur enten ≥38.5 ° C én gang, eller ≥38.0 ° C i løbet af ≥ 2 timer [1]. Neutropeni var blevet defineret som et absolut neutrofiltal ≤0.5 G /L [1].

hæmoglobin var blevet bestemt som en del af den rutinemæssige blodlegemer ved præsentation med FN, sammen med blod kulturer og en fysisk undersøgelse. Patienterne var blevet indlagt og behandlet med empirisk intravenøs bredspektret antimikrobiel behandling. Den behandlende læge havde besluttet på alle yderligere diagnostiske og terapeutiske foranstaltninger, herunder transfusioner og opfølgende bestemmelser af hæmoglobin. Ved institutionelle standardprocedurer, havde alle PRBC og single-donor aferese blodplader været leukocytudtyndet [8]. Kun få patienter, der opfylder restriktive foruddefinerede kriterier lav risiko ved revurdering efter 8 til 22 timers indlæggelse-terapi og var blevet randomiseret i en undergruppe studie lav risiko sammenligne respons og sikkerhedsmæssige satser af oral ciprofloxacin og amoxicillin administreres i ambulant versus fortsat standardbehandling [13].

Etik erklæring

Patienter, hvis stand til at bedømme, og deres værger havde givet skriftligt informeret samtykke før studere indrejse. Undersøgelsen var blevet gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og retningslinjerne for god klinisk praksis. Protokollen var blevet godkendt af de respektive lokale og nationale etiske råd, og registreret på www.clinicaltrials.com (NCT00107081), før du starter patient periodisering [2].

Denne retrospektiv analyse blev godkendt af Institutional Review Board af Inselspital Bern (registreringsnummer 13-06-11) den, herunder afkald på fornyelse af informeret samtykke. Efter at matche, blev oplysninger anonymiseret til analyse.

Databaser anvendes til denne analyse

Kun to af otte FN studiecentre de SPOG 2003 var villige til at udføre den ekstra arbejdsbyrde dataindsamling kræves for deltagelse i denne yderligere retrospektiv analyse. Konkret denne dataindsamling krævede udtræk af data fra databasen af ​​transfusion faciliteter til data om transfusion før og efter præsentation med FN, og fra databasen af ​​hæmatologiske laboratorier til resultater på opfølgende hæmoglobin bestemmelser. De prospektivt indsamlede data fra disse to databaser blev føjet til FN-databasen SPOG 2003 efter matching af initialer, fødselsdato, og dato for FN. Matching blev udført centralt, og blev altid fundet at være entydig

Definition af bivirkninger

Detaljer om AE definition er blevet offentliggjort [2] -. [4]. AE inkluderet alvorlige medicinske komplikationer som følge af infektion [14] – [16], mikrobiologisk definerede infektion, og radiologisk bekræftet lungebetændelse. Alvorlige medicinske komplikationer inkluderet døden, komplikation, der kræver intensiv afdeling behandling, og potentielt livstruende komplikation som bedømt af den behandlende læge. Mikrobiologisk definerede infektioner inkluderet positiv bakteriel eller fungal kultur fra normalt sterilt kropsvæske eller et segment, og detektering af et viralt antigen eller et produkt af polymerasekædereaktion ved en valideret mikrobiologiske metode. Bivirkninger blev rapporteret indtil den dag, hvor antimikrobiel terapi var blevet stoppet i 7 dage, og alvorlig neutropeni var løst, alt efter hvad skete senere.

Foranstaltninger og definitioner er specifikke for de fem hypoteser

En surrogat markør blev defineret for hver af de tre patofysiologiske mekanismer udforskes. Den surrogat markør for hypotese (1), undertrykt erythropoiese, hæmolyse eller blodtab har ført til transfusion af PRBC, var nylig transfusion af PRBC indenfor 168 timer (7 dage) før præsentation med FN. Den surrogat markør for hypotese (2), febril transfusion reaktion, var meget nyt transfusion af PRBC eller single-donor aferese blodplader, inden 24 timer før præsentation med FN. Den surrogat markør for hypotese (3), dehydrering eller hemoconcentration, var hæmoglobin ratio (Hb-forhold), anslås af forholdet mellem hæmoglobin målt ved præsentation med FN, divideret med hæmoglobin målt ved den første opfølgning blodtælling, hvis dette var udført 8 til 72 timer efter præsentationen og kun i patienter ikke transfunderet med PRBC indtil da)

for de to statistiske mekanismer udforskes, (4), ikke-optimal kategorisering af hæmoglobin ved dichotomization [12].; og (5) en direkte effekt af høj hæmoglobin på risikoen for AE, blev ingen specifikke definitioner påkrævet.

Statistik

Median, rækkevidde og interkvartile område (IQR) blev beregnet for ikke-normalt fordelte variable. Præcis Fishers og Fisher-Freeman-Halton test, t-test, og rekursive opdeling af træ analyse [17] blev anvendt hvor det er relevant [12]. Udjævning af 2

nd til 8

th (bevidst overfitting) orden lineær regression på AE blev brugt til tal.

univariate og multivariate blandet logistisk regression, med en tilfældig opsnappe per patient, blev brugt til analyse af associationer med de binære udfald, fordi flere FN episoder per patient fik lov [18]. Udover kendte risikofaktorer for AE og hypotese-specifikke egenskaber, interaktion form af høj hæmoglobin (≥90 g /L) med seneste transfusion af pRBCs, og med meget nylige transfusion af pRBCs /blodplader henholdsvis blev analyseret. Odds ratio (OR), dens 99% konfidensinterval (CI), og

P

-værdi blev rapporteret. For multivariat analyse blev tilbagestående variabel udvælgelse anvendt (

P

i = 0,010), startende med de 4 respektive outcome-specifikke egenskaber kendt fra SPOG 2003 FN, plus en karakteristisk hver for de fem hypoteser [12].

To-sidede tests blev anvendt hele vejen igennem. Regnskab for de mange statistiske test udført, kun

P

-værdier 0,01 blev anset for signifikante. Tilsvarende blev 99% CI beregnet. Alle nøjagtige analyser blev udført ved hjælp StatXact 10.0 (Cytel Software Corp., Cambridge, MA, USA), og alle resterende analyser ved hjælp af R 2.15.1 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig). Specifikt for blandet logistisk regression

sabel

procedure fra

sabreR

bibliotek blev anvendt [19].

Resultater

Patienter og episoder af FN

To af oprindelig 8 SPOG 2003 FN centre deltog i denne analyse, hvor således 311 (74%) af 421 FN-episoder, der forekommer i 138 (67%) af 205 patienter blev inkluderet. De 110 episoder fra de seks centre, der ikke deltager i denne ekstra analyse skulle udelukkes. En AE blev rapporteret i 103 (33%) af disse 311 FN episoder.

Sex, alder ved første FN, diagnostisk gruppe, og tilbagefald status var ikke forbundet med inklusion versus eksklusion (tabel 1). Andelen af ​​FN episoder med AE dog var signifikant højere i de episoder inkluderet end i de udstødte, mens andelen af ​​episoder med hæmoglobin ≥90 g /l var sammenlignelige. (Tabel 1)

Hæmoglobin og bivirkninger

Den mediane hæmoglobin ved præsentation med FN var 86 g /l (interval, 44-151, IQR, 72-102).. Hæmoglobin var ≥90 g /l i 141 (45%) af de 311 FN episoder, specifikt i 59 (57%) af 103 episoder med AE versus 82 (39%) af 208, uden (OR, 2,3; 99% CI, 1,1 til 4,9; p = 0,004). Hæmoglobin ved præsentationen blev bimodalt fordelt i FN med AE, med en dip omkring 85 g /L (moderat anæmi), mellem to toppe ved svær og ved mild /nej anæmi. Tilsvarende fordelingen af ​​andelene af FN med AE versus hæmoglobin var U-formet (Figur 1)

Frekvens histogram af episoder med feber i neutropeni. (FN, til venstre for den lodrette akse). Andel af FN episoder med enhver bivirkning (AE) målt, og med 2

nd og 8

th orden regression udjævning (højre lodrette akse). . SMC, alvorlig medicinsk komplikation

Center var ikke en signifikant confounder for foreningen af ​​hæmoglobin ≥90 g /l med AE (OR for interaktion, 3,5; 99% CI, 0,7-19; p = 0,052). Det samme var tilfældet for sex (OR for interaktion, 1,5, 99% CI, 0,4-6,5, p = 0,45) og alder (fire kategorier, alle p-værdier for interaktion 0,01) På baggrund af disse resultater, blev alle yderligere beregninger udføres uden lagdeling til centrum, køn og alder.

Karakteristik fra SPOG 2003 FN

i univariat analyse, tre af de fire karakteristika uafhængigt forbundet med AE i SPOG 2003 FN var så godt signifikant associeret med AE i denne analyse (hæmoglobin ≥90 g /l, leukocyttallet 0,3 g /l, trombocyttal 50 g /L)., mens den fjerde (kemoterapi mere intensiv end ALLE vedligeholdelse) ikke var

Tre patofysiologiske mekanismer udforsket

Hypotese (1), efter at have undertrykt erythropoiese, hæmolyse eller blodtab førte til transfusion af PRBC: En nylig transfusion af PRBC, dvs inden 7 dage før præsentation med FN, havde været rapporteret i 97 (31%) af 311 FN-episoder, 36 af dem med AE, og 61 uden. Det betyder hæmoglobin var 91 g /l i disse 97 episoder versus 85 g /L i de resterende 214 episoder (gennemsnitlig forskel, 6,0 g /l; 99% CI, -0,5 til 12,5 g /l; p = 0,017). Seneste transfusion af PRBC, og dets samspil med hæmoglobin ≥90 g /l, var ikke signifikant associeret med AE (tabel 2)

Hypotese (2), febril transfusion reaktion:. En meget nylige transfusion af PRBC, dvs. inden for 24 timer før præsentation med FN, er blevet rapporteret i 34 (11%) af 311 FN episoder, og en transfusion af blodplader i 39 (13%). Dette resulterede i alt 51 (16%) FN-episoder med en meget ny transfusion af PRBC og /eller blodplader, 16 af dem med AE, og 35 uden. Meget seneste transfusion af PRBC og /eller blodplader, og dets samspil med hæmoglobin ≥90 g /l, var ikke signifikant associeret med AE (tabel 2)

Hypotese (3), dehydrering eller hemoconcentration:. Indenfor 8 til 72 timer efter præsentation med FN blev en opfølgende hæmoglobin bestemmes i 297 af 311 episoder (95%; median tid, 20 timer, rækkevidde, 8 til 66, IQR 14 til 35). I 78 (25%) af disse episoder, dog transfusion med PRBC var blevet startet inden bestemmelsen af ​​opfølgning hæmoglobin. En Hb-forholdet kunne således beregnes i 219 (70%) FN-episoder (Figur 2). Den mediane Hb-forholdet var 1,13 (område 0,66 til 1,73, IQR, 1,07 til 1,24, figur 3). Rekursiv partitionering angivet 1.09 så væsentlig grænse til at skelne mellem episoder med versus uden AE. For klinisk bekvemmelighed, blev grænsen for Hb-forholdet definerer dehydrering sat til ≥1.10. Dehydrering var til stede i 141 (64%) af 219 episoder. Der var en signifikant væsentlige lineær, og dermed ensformigt sammenslutning af Hb-forholdet med AE (tabel 2, figur 3)

Hæmoglobin ved præsentationen, og inden 72.; AE, bivirkning; SMC, alvorlig medicinsk komplikation.

Frekvens histogram af FN-episoder (venstre lodrette akse). Andel af FN episoder med bivirkninger målt, og med 2

nd og 8

th orden regression udjævning (højre lodrette akse).

To statistiske mekanismer udforsket

Hypotese (4), ikke-optimal kategorisering af hæmoglobin ved dichotomization: Rekursiv opdeling af sammenslutningen af ​​hæmoglobin ved præsentation med AE blev omregnet i disse 311 FN episoder. Den afslørede en primær opdeling af regression træet på ≥91 g /l, med en sekundær split på ≥81 g /l. Moderat anæmi var forbundet med den laveste risiko (81 til 90 g /l; 12% med AE), mens både svær anæmi ( 81 g /l, 31%) og mild /nej anæmi (≥91 g /l, 44 %) var forbundet med en højere risiko (figur 1). Dette væsentlige U-formet forbindelse mellem hæmoglobin og risikoen for AE blev bekræftet ved 2

nd og højere ordens lineær regression udjævning. Den mindste risiko anslået af 2

nd ordre lineær regression udjævning var på 75 g /l. Kun ved hjælp af 8

th eller højere orden lineær regression udjævning, dette minimum nåede intervallet på 81 til 90 g /l (figur 1). Til klinisk bekvemmelighed, i stedet for anvendelse af et komplekst kategorisering af hæmoglobin, blev den U-formede forening for AE integreret i en enkelt variabel, kaldes ikke-moderat anæmi, defineret som den absolutte værdi af forskellen af ​​hæmoglobin fra 85 g /l, | 85-Hb |. Der var en signifikant, væsentlige lineær, og således ensformigt sammenslutning af dette mål for manglende moderat anæmi med AE (figur 4, tabel 2).

Frekvens histogram af FN episoder (venstre lodrette akse). Andel af FN episoder med bivirkninger målt, og med 2

nd og 8

th orden regression udjævning (højre lodrette akse).

Hypotese (5), direkte virkning af høj hæmoglobin om risikoen for AE: høj hæmoglobin, analyseret som løbende i stedet for kategoriseret variabel, var ikke signifikant associeret med AE (tabel 2)

Multivariat analyse

Multivariat analyse blev udført i sæt. 219 FN episoder, hvor Hb-forhold som mål for dehydrering og hemoconcentration blev defineret. Tre karakteristika blev betydeligt og uafhængigt forbundet med AE (74 af 219 episoder; 34%). Disse var leukocyttallet 0,3 g /l, dehydrering defineret som Hb-forholdet ≥1.10, og ikke-moderat anæmi defineres som | 85-Hb | (Tabel 2).

Diskussion

Denne analyse udforskede tre patofysiologiske og to statistiske mekanismer potentielt forklare uventede sammenslutning af et hæmoglobinniveau ≥90 g /l med en øget risiko for AE under FN i pædiatriske patienter med cancer, som var blevet fundet i SPOG 2003 FN. To af disse fem hypotetiske mekanismer blev bekræftet.

Af de tre patofysiologiske mekanismer, dehydrering eller hemoconcentration (hypotese 3) blev bekræftet. Det blev anslået af en Hb-forhold ≥1.10, som i væsentlig grad og uafhængigt var forbundet med AE. Hypoteser (1), efter at have undertrykt erythropoiese, hæmolyse eller blodtab førte til transfusion af PRBC), og (2), febril transfusion reaktion blev dog forfalskede.

Af de to statistiske mekanismer, ikke-optimale kategorisering af hæmoglobin ved dichotomization (hypotese 4) blev bekræftet. En ikke-monoton sammenslutning af hæmoglobin med risiko for AE blev konstateret, afslører, at ikke kun mild /nej anæmi, men også svær anæmi var forbundet med AE. Dette blev integreret i begrebet ikke-moderat anæmi, anslået her ved | 85-Hb | (Absolutte værdi af forskellen af ​​hæmoglobin fra 85 g /l). Hypotese (5), en direkte effekt af høj hæmoglobin på risikoen for AE, dog var forfalsket.

Dehydrering som en af ​​de vigtigste mekanismer bekræftet her blev vurderet kun indirekte ved at estimere surrogat markør Hb-ratio. Dette beror på opfølgningen bestemmelse af hæmoglobin før påbegyndelse af en PRBC transfusion. Tilsvarende dehydrering var ikke vurderbare hos 30% af FN episoder. Interessant nok blev dehydrering associeret med risiko for AE uafhængigt, dvs. foruden, ikke-moderat anæmi ved præsentationen. Den patofysiologiske mekanisme af denne forening, dvs hvis dehydrering er i sig selv en årsag til AE, eller hvis det er en effekt af andre årsager til AE, forbliver ubesvaret her.

hypotese ikke-monotone sammenslutning af hæmoglobin med risiko for AE blev bekræftet her. Det blev konstateret at være U-formet, både ved grafisk (figur 1) og test-baseret analyse (tabel 2). Som alle kontinuerligt målte variabler i SPOG 2003 FN havde hæmoglobin ved præsentationen blevet dikotomiseret til brug i forudsigelse modeller baseret på rekursiv partitionering, og respekterer klinisk anvendelige grænser [2]. Grænsen valgt, ≥90 g /l, havde været nøjagtig på de vigtigste træet split fundet for AE (højere risiko for AE ≥90 g /l). En anden væsentlig split på ≥80 g /L (højere risiko for AE 80 g /l) var bevidst ikke blevet brugt, da dette ville have ført til tre i stedet for to kategorier. Selvfølgelig er dette dichotomization afspejler kun den højre side af den U-formede forening findes her, mens den venstre hånd del væsentlige afspejler myelosuppression. Tilsvarende mål for ikke-moderat anæmi, der integrerer begge dele af U, underkendt både hæmoglobin ≥90 g /L (højrehåndet del af U), og trombocyttal 50 G /L (venstrehåndet del af U , myelosuppression) i multivariat analyse her. Det faktum, at leukocyttal 0,3 g /l som en markør af myelosuppression, forblev i multivariat model, understreger den stærke sammenslutning af myelosuppression med risiko for AE

I forhold til publicerede resultater, U. -formede sammenslutning af hæmoglobin og risiko for AE findes her er kompatibel med både foreninger offentliggjort indtil i dag, som synes at modsige hinanden kun ved første øjekast. Foreningen af ​​høj hæmoglobin ( 70 g /l) med alvorlig bakteriel infektion fundet i Schweiz [6] svarer til den højrehåndede del af U, og sammenslutningen af ​​lav hæmoglobin ( 70 g /l) med svær infektiøse komplikationer fundet i Brasilien [7] svarer med sin venstre hånd del, hvilket afspejler desuden forskellige transfusion strategier. Desuden er denne U-formet sammenhæng synes at være robust, fordi de deler findes ved rekursiv partitionering her var næsten identiske med dem, der findes i SPOG 2003 FN (primær split, ≥91 versus ≥90 g /l; sekundær split, ≥81 versus ≥ 80 g /l) [2]

Udover de kliniske 5 beslutningsregler (CDR) er nævnt ovenfor [2] -. [4], [6], [7], kun 3 af 13 yderligere nylig revideret [ ,,,0],5], [20] undersøgelser genererer CDR til pædiatrisk FN rapporterede ikke-signifikante univariate sammenslutninger af hæmoglobin med forskellig AE [21] – [23]. Da hæmoglobin rutinemæssigt vurderes ved præsentation med FN, kan dette meget vel repræsentere underrapportering af negative resultater. Disse igen kan skyldes suboptimale teknikker til analyse af ikke-monotone foreninger af metoder egnet til analyse af kun monotone foreninger.

Til klinisk brug, udskiftning af den nuværende CDR baseret på SPOG 2003 FN resultater [2], [3] ved en modificeret regel herunder ikke-moderat anæmi foreslås ikke af tre grunde: for det første er målet med denne analyse var ikke at udlede en ny CDR, men at undersøge mekanismerne i en overraskende aspekt af den nuværende CDR. For det andet, der erstatter en delvist valideret CDR af ikke-validerede opdateringer forhindrer fuld validering [24], [25]. Tredje, kun 8

te ordens lineær modellering bekræftede risikoen for AE er lavest i området fra 80 til 89 g /l hæmoglobin, mens 2

nd til 7

th orden modellering ligger dette dyk i lavere hæmoglobin regioner. Dette indikerer, at den foreslåede risikofaktor ikke-moderat anæmi, | 85-Hb |, kan meget vel skyldes overfitting, hvilket reducerer generaliserbarhed til andre patienter [12]

Selvom dette er en

efterfølgende

analyse, det er udelukkende baseret på prospektivt indsamlede data i et multicenter omgivelser, med pålidelige oplysninger om en lang række FN-episoder i pædiatriske patienter med et bredt spektrum af maligniteter, og et bredt spektrum af AE opdaget. Det brede spektrum af AE kan ses som en ulempe, men alvorlig AE ofte påvises sent i løbet af FN [4], [26], og nogle gange sker efter tilsyneladende ikke alvorlige AE [27]. På grund af ufuldstændig deltagelse af tidligere FN studiecentre SPOG 2003, andelen af ​​FN episoder med AE, og med SMC, var signifikant højere i episoder inkluderet end i dem udelukket. Dette skyldes det faktum, at begge centre, der deltager i denne analyse havde rekrutteret patienter og Fn episoder uden fordomme, mens fire af de resterende seks centre fortrinsvis havde rekrutteret patienter med lav risiko for komplikationer [4]. Validiteten af ​​resultaterne præsenteres her er således ikke hæmmet. Per definition kan Hb-forhold som surrogatmarkør for dehydrering ikke beregnes i alle episoder. Dette reduceret antallet af episoder til rådighed til analyse hypotese 3, og for multivariat analyse, som kan have ført til falske negative resultater. Mere almindeligt anvendte surrogatmarkører for dehydrering som ændringer i vægt, urin vægtfylde eller blodurinstof blev ikke brugt, fordi de ikke var blevet systematisk vurderet prospektivt. Brugen af ​​blandede regressionsteknikker forhindret potentielle ulemper som følge af optagelsen af ​​flere episoder af FN per patient [18].

Det kan konkluderes, hæmoglobin ved præsentation med FN, specifikt både svær og mild /ingen anæmi versus moderat anæmi, var forbundet væsentligt og relevant med risiko for AE hos børn. Denne ikke-monotone forening kræver kategorisering i mindst tre kategorier bliver påviselig. Disse resultater har brug validering i andre potentielle kohorter inden klinisk gennemførelse, fordi resultaterne kan være anderledes i andre patientpopulationer. Dehydrering blev fundet at være uafhængigt associeret med AE. I fremtidige undersøgelser bør det vurderes systematisk og direkte, i stedet for at bruge en surrogat markør ligesom Hb-forholdet, for yderligere at belyse dets værdi i forudsigelse af AE i FN.

Tak

Vi takker alle patienter og forældre til undersøgelse deltagelse; Christoph Aebi, MD, Maja Beck Popovic, MD, Eveline SJM de Bont, MD, Andreas Hirt, MD, Thomas Kühne, MD, David Nadal, Arne Simon, MD, og ​​Pierre Wacker, MD, om hjælp til protokol udvikling eller i SPOG 2003 FN undersøgelse udvalg; og Andrea Wasem, RN, og Nadine Beusch, RN, til administration af data.