PLoS ONE: Øget risiko for High-Grade Blødning i Cancer patienter behandlet med gemcitabin: En metaanalyse af 20 randomiserede, kontrollerede Trials

Abstrakt

Formål

Gemcitabin, en tredjegenerations anticancer agent, er blevet vist at være aktiv i flere faste tumorer. High-grade blødning (grade≥3) er blevet rapporteret med dette lægemiddel, selvom den samlede risiko er fortsat uklart. Vi har foretaget en meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg evaluere forekomsten og risiko for høj kvalitet blødning forbundet med gemcitabin.

Metoder

Pubmed blev søgt efter artikler offentliggjort fra 1. januar 1990 til december 31, 2012. Støtteberettigede undersøgelser omfattede prospektiv randomiseret kontrolleret fase II og III studier evaluerer gemcitabin-baserede vs ikke-gemcitabin-baseret behandling af patienter med solide tumorer. Data om høj kvalitet blødning blev udtrukket. Samlet incidensrater, relativ risiko (RR), og 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet beskæftiger med fast eller tilfældige-effects modeller afhængigt af heterogenitet indgår forsøg.

Resultater

A alt 6433 patienter fra 20 forsøg blev medtaget. Blandt patienter behandlet med gemcitabin-kemoterapi, er den samlede forekomst af høj kvalitet blødning var 1,7% (95% CI: 0,9-3,1%), og RR af høj kvalitet blødning var 2,727 (95% CI: 1,581-4,702, p 0,001). Forsøgsfiskeri undergruppe analyse viste den højeste RR af blødning i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678-6,233;

s

0,001), fase II forsøg ( RR 7,053, 95% CI: 1,591 til 31,27;

s

= 0,01), forsøg rapporteret under 2006-2012 (RR: 3.750; 95% CI: 1,735-8,108,

s

0,001) og gemcitabin anvendt som enkeltstof (RR 7,48; 95% CI:. 0,78-71,92, p = 0,081)

Konklusion

gemcitabin er forbundet med en betydelig stigning risiko for høj kvalitet blødning hos patienter med solide tumorer sammenlignet med ikke-gemcitabin-baseret behandling

Henvisning:. Hu Y, Wang J, Tao H, Wu B, Sun J, Cheng Y, et al. (2013) Øget risiko for High-Grade Blødning i Cancer patienter behandlet med gemcitabin: En metaanalyse af 20 randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 8 (9): e74872. doi: 10,1371 /journal.pone.0074872

Redaktør: Bang V. Bui, Univeristy of Melbourne, Australien

Modtaget: Maj 2, 2013; Accepteret: August 6, 2013; Udgivet: 23 september, 2013 |

Copyright: © 2013 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

High-grade blødning er en væsentlig årsag til sygelighed. og mortalitet hos patienter med kræft [1], [2], [3], [4]. Selv om tilstedeværelsen af ​​sig selv og sine tilknyttede fysiologiske ændringer er sandsynligvis vigtige bidragydere til en øget risiko for blødning, flere kræftbehandling, herunder målrettede agenter, cytostatika og støttende pleje medicin malignitet [5], [6], [7], [ ,,,0],8], [9], er også blevet forbundet med forøget risiko for blødning. Siden første godkendt i 1996 til behandling af inoperabel pancreas carcinoma, gemcitabin, et meget anvendt pyrimidin antimetabolit, der interfererer med DNA-syntese, er blevet vist at være aktive i andre faste tumorer [10], [11], [12], [13 ], [14], [15], [16], [17]. Selv almindelige bivirkninger forbundet med gemcitabin er myelosuppression og mild leverfunktionsabnormaliteter [18], high-grade blødning (grade≥3) er blevet sporadisk rapporteret i flere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) [19], [20], [21] , [22], [23], [24], [25]. Imidlertid er risikoen for high-grade blødninger hos cancerpatienter gemcitabin, der er blevet rapporteret i kliniske forsøg ikke været helt konsekvent, og ingen af ​​disse forsøg er stor nok til at definere den samlede risiko. Derudover kan en individuel forsøg begrænses til studiet af en tumortype. Derfor foreslår vi, at samle analyser af de igangværende undersøgelser kan give en bedre forståelse af den samlede risiko for høj kvalitet blødninger blandt kræftpatienter, der modtager gemcitabin. Som et resultat, vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse af RCT at evaluere forekomsten og relative risiko (RR) af høj kvalitet blødning i kræftpatienter modtager gemcitabin-baserede versus ikke-gemcitabin kemoterapi.

Metoder

datakilde

udvælgelsen og systematisk gennemgang af forsøg blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) erklæring (se Tjekliste S1) [26 ]. Forsøg blev udvalgt fra dem, der offentliggøres i PubMed mellem den 1. januar 1990 til 31. december 2012, med “gemcitabin,” “kræft”, “carcinoma” og “randomiseret klinisk forsøg” som søgeord. Kun forsøg offentliggjort i peer-reviewede publikationer i fuld håndskreven på engelsk var støtteberettigede. Kun den seneste udgivelse er inkluderet, når dubletter blev identificeret.

Study Selection

Vores primære mål var at vurdere sammenhængen mellem behandling med gemcitabin-baseret behandling og høj kvalitet blødning hos patienter med cancer . Kliniske forsøg opfylder følgende kriterier indgik i meta-analyse: 1) prospektiv randomiseret kontrolleret fase II eller III forsøg med kræftpatienter, 2) tilfældig tildeling af deltagerne til behandling med gemcitabin eller ikke-gemcitabin-holdige terapi, og 3) til rådighed data om high-grade blødning. Kvaliteten af ​​rapporter om kliniske forsøg blev vurderet og beregnet ved hjælp af den 5-post Jadad skala herunder randomisering, dobbelt-blændende, og tilbagetrækninger som tidligere beskrevet [27].

Data Extraction og Klinisk Slutpunkt

Dataudtræk blev gennemført uafhængigt af to efterforskere (YH og WJ), og enhver uoverensstemmelse mellem de korrekturlæsere blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger udvundet: forfatter, udgivelsesår, retssagen, behandlingsgrupper, antal patienter tilmeldt, antal evaluerbare for toksicitet, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighed, median progressionsfri overlevelse, negative resultater af interesse (high-grade blødende hændelser), gemcitabin dosis (mg /m

2). De følgende negative resultater blev betragtet som blødende arrangementer og indgår i de vigtigste analyse: ekkymose eller petekkier; epistaxis; øje blødning; gastrointestinal blødning; gum blødning; injektionsstedet blødning; hematemesis; hæmaturi; hæmoptyse; ikke-specifik blødning; hemothorax; melæna; menoragi; metroragi; purpura; rektal blødning; retroperitoneal blødning; CNS blødning; og vaginal blødning (inkl menorrhagi og metrorrhagi). Vi inkluderede også (hvis de findes) hyppigheden af ​​høj kvalitet (grad 3 eller derover) blødningshændelser. Vi vurderede og registreres bivirkninger ifølge National Cancer Institute ‘s fælles toksicitet kriterier (version 2 eller 3), som er blevet vedtaget bredt i kræft kliniske forsøg [28].

Statistisk analyse

Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-Analyst softwareversion 4.16.12 (Tufts University, URL https://tuftscaes.org/open_meta/). Til beregning af incidens, at antallet af patienter med høj kvalitet blødende arrangementer, og antallet af patienter, der får gemcitabin blev udvundet fra de udvalgte kliniske forsøg; andelen af ​​patienter med høj kvalitet blødende arrangementer og 95% konfidensinterval (CI) blev afledt for hver undersøgelse. Ved beregning af relative risiko (RR) blev patienterne tildelt gemcitabin-baseret behandling sammenlignet kun sager, der henvises til at styre behandlingen i samme forsøg. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q statistik [29]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældig effekt model (DerSimonian Larid metode). I mangel af heterogenitet, blev en fast effekt model, der anvendes (Mantel-Haenszel-metoden). Continuity korrektioner med 0,5 blev vedtaget for forsøg med nul begivenheder i den ene eller begge arme. En to-sidet

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Præspecificerede undergruppe analyser blev udført i henhold til tumortype, fase af forsøg, udgivelsesår eller behandlingsregimer. For at vurdere stabiliteten af ​​resultater blev følsomhedsanalyser udført ved sekventiel udeladelse af individuelle undersøgelser. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [30], [31].

Resultater

Systematisk Litteratur Søg

Søgningen litteratur gav 1457 publikationer beskriver brugen af ​​gemcitabin, og 20 RCT blev endeligt inkluderet i meta-analysen. Udvælgelsesprocessen er sammenfattet i figur 1. I alt blev 6,433 patienter undersøgt i disse forsøg, og de havde en række kræftformer: NSCLC (tolv forsøg) [19], [20], [23], [32], [33 ], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], brystkræft (tre forsøg) [24], [41], [42], bugspytkirtelkræft (tre forsøg) [13], [43], [44], blærekræft (et forsøg) [21], kræft med ukendt (en retssag) [45]. Alle inkluderet forsøg involverede tildeling randomiseret behandling. Ingen blev placebokontrollerede eller dobbelt blind, og den mediane Jadad score var 2 (interval = 2-3). Prøve størrelse var i intervallet 50 til 1135 patienter, med syv forsøg herunder 400 patienter hver. Ifølge kriterierne for hvert forsøg inklusion, blev patienterne skal have en tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion. Den mediane alder af undersøgelsens deltagere var i intervallet 53-77 år (nogle undersøgelser kun rapporteret den gennemsnitlige alder). Tabel 1 rapporter undersøgelsen og patientkarakteristika for de inkluderede studier.

Offentliggørelse Bias

Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelsen bias for RR af high-grade blødende begivenheder i denne undersøgelse ved enten Begg eller Egger test (Begg test

s

= 0,81; Egger test

s

= 0,21).

Forekomsten af ​​High-grade Blødning

i alt 6433 patienter blev inkluderet i analysen. I gemcitabin gruppen, 53 patienter oplevede høj kvalitet blødning sammenlignet med 18 patienter i den ikke-gemcitabin gruppe. Den højeste forekomst (23,5%; 95% CI, 13,9% -37,0%) som observeret i en fase II NSCLC studie [35], og den laveste forekomst blev observeret i fem forsøg, hvor der ikke blødende begivenheder fandt sted [23], [33 ], [34], [36], [42]. Ved hjælp af en random-effects model (heterogenitet test: Q = 81,314;

P

0,001;

jeg

2 = 77%), resuméet forekomsten af ​​high-grade blødende begivenheder hos patienter i gemcitabin-baseret behandling var 1,7% (95% CI, 0,9% -3,1%, figur 2).

Relativ Risiko for High-grade Blødning

for at undersøge særlige bidrag gemcitabin til udviklingen af ​​blødende begivenheder og eksklusive indflydelse af forstyrrende faktorer såsom underliggende malignitet, og andre terapeutiske indgreb, vi derfor bestemmes den relative risiko (RR) af gemcitabin associeret blødende begivenheder. De kombinerede resultater viste, at brugen af ​​gemcitabin var forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle høj kvalitet blødning med en RR på 2,727 (95% CI: 1,581-4,702, s 0,001, figur 3). Vi gjorde også følsomhedsanalyse for at undersøge stabiliteten og pålideligheden af ​​poolede reserve- krav ved sekventiel udeladelse af enkelte studier. Resultaterne viste, at betydningen skøn over samlede reservekrav ikke var væsentligt påvirket ved at udelade en enkelt undersøgelse (figur 4).

Indflydelse af Underliggende tumortype på RR af High-grade Blødning

for bedre at bestemme mulige sammenhænge mellem gemcitabin og high-grade blødning, vi udførte flere præspecificerede undergruppe analyser, stratificering patienter ved malignitet, fase af forsøg og udgivelsesår (tabel 2). Forekomsten af ​​alvorlig blødning var højest blandt patienter med NSCLC (2,0%, 95% CI: 0,8-4,6%), efterfulgt af pancreascancer (1,4%, 95% CI: 0,4-4,1%) og MBC (1,0%, 95% CI: 0,3-2,7%). Effekten størrelser varieret, og den højeste RR af blødning blev observeret i ikke-lille-celle lungekræftpatienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678-6,233;

p

0,001), men forskellene blandt tumortyper var ikke statistisk signifikante.

Indflydelse af fase af forsøg på RR af High-grade blødning

i betragtning af de potentielt forskellige risici for blødning mellem fase II og III forsøg, en eksplorativ analyse stratificere patienter ved fase af forsøget blev udført (tabel 2). Interessant, effekten størrelse var større i fase II-forsøg (RR 7,053, 95% CI: 1,591 til 31,27) versus fase III-forsøg (RR 2,211, 95% CI: 1,211-4,038). Men der var ingen signifikant forskel mellem disse undergrupper.

Indflydelse af Udgivelsesår på RR af High-grade Blødning

Vi hypotese, at forekomsten af ​​svær blødning rapporteret i kræft kliniske forsøg kan have øget i det seneste årti. Derfor vi undersøgt effekten af ​​publikationen år på forekomst og RR af svær blødning med gemcitabin-baseret behandling. Især forekomsten af ​​blødning i de 9 studier offentliggjort 1999-2005 var 2,1% (95% CI: 0,8-5,4%), sammenlignet med en forekomst på 1,6% (95% CI: 0,9-2,6%) i de 11 forsøg udgivet fra 2006 til 2012. i de 11 studier udgivet 2005-2012, var gemcitabin-baseret behandling forbundet med en RR for blødning på 3,75 (95% CI, 1,735-8,108). I forsøg offentliggjort 1999-2005 blev gemcitabin-baseret behandling forbundet med en RR for blødning på 1,808 (95% CI, 0,806-4,057). Denne forskel nåede ikke statistisk signifikans.

Indflydelse af behandlinger på RR af High-grade Blødning

Samtidige agenter med gemcitabin, herunder bevacizumab og sorafenib, kan øge risikoen for gemcitabin-relateret blødning begivenheder. Vi udførte derfor undergruppe analyse efter gemcitabin-baserede regimer. En øget risiko for blødning begivenheder blev observeret i gemcitabin anvendes som enkeltstof (RR 7,48, 95% :0.78-71.92), dublet kombination (RR 2,41, 95% CI: 1,45-3,99) og triplet kombination (RR 1,47, 95% CI : 0,25-8,47) i forhold til kontrol, selv om risikoen ikke øges væsentligt i gemcitabin terapi bruges som enkeltstof (p = 0,081) og triplet kombination (p = 0,67) (tabel 2). En mulig forklaring på dette fund var, at der var et begrænset antal undersøgelser for at undersøge risikoen for blødning begivenheder i gemcitabin anvendes som enkeltstof og triplet kombination, og dermed magten til at undersøge risikoen var lille. Interessant, effekten størrelse var større i gemcitabin anvendes som enkeltstof versus gemcitabin kombination, som antyder, at samtidig agenter med gemcitabin havde begrænset effekt på risikoen for gemcitabin relateret blødning begivenheder.

Diskussion

til vores bedste overbevisning er dette den første meta-analyse for at undersøge risikoen for high-grade blødning forbundet med gemcitabin. Vores analyse af data fra randomiserede kontrollerede forsøg viser en næsten tre gange øget risiko for høj kvalitet blødning hos kræftpatienter i behandling med gemcitabin-baseret behandling. Derudover den samlede forekomst af gemcitabin forbundet high-grade blødende begivenheder er 1,7% (95% CI, 0,9% -3,1%). Baseret på disse resultater, kunne vi konkludere, mens forekomsten af ​​high-grade blødning hos patienter behandlet med gemcitabin er lavt, er brugen af ​​gemcitabin forbundet med en markant øget risiko for high-grade blødning sammenlignet med ikke-gemcitabin-baseret behandling. Disse resultater vil give vigtig information til klinikere, der bruger gemcitabin til behandling af patienter med solid cancer.

Mange faktorer som alder, race, køn, mobilitet, underliggende kræft, og samtidig brug af antikoagulantia eller kemoterapi er kendt for at bidrage til udvikling af blødning hos cancerpatienter [46]. Således har vi udforske også risikofaktorer for gemcitabin forbundet blødende begivenheder. Vores sonderende undergruppe analyser afslører nogle interessante hypotese-generering fund. Effekten størrelser varierer med hensyn til RR for blødning i bestemte tumortyper, og den højeste RR alvorlig blødning er observeret i ikke-lille-celle lungekræftpatienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678-6,233;

p

0,001). Imidlertid er fortolkningen af ​​disse resultater hæmmet af det lave antal patienter og begivenheder i visse undergrupper. Som følge heraf er mere høj kvalitet forsøg stadig behov for at undersøge risikoen for gemcitabin associeret blødning i disse tumorer. Vi hypotesen, at forekomsten af ​​alvorlige blødning rapporteret i kliniske forsøg i det seneste årti kan være steget på grund af en øget bevidsthed om, at alvorlig blødning kan være behandling snarere end sygdom relateret. Faktisk er forekomsten af ​​alvorlige blødning er højere i forsøg offentliggjort mellem 2006 og 2012 i forhold til forsøg offentliggjort mellem 1999 og 2005. Så vi også undersøge de forskellige risici for blødning mellem fase II og III undersøgelser. Interessant, effekten er større i fase II-forsøg versus fase III forsøg. Der er imidlertid ingen væsentlig forskel mellem disse undergrupper. Endelig udfører vi undergruppe analyse til påvisning af indflydelsen af ​​samtidige agenter på risiko for blødning, og opdager, at der er en øget risiko for blødning begivenheder i gemcitabin anvendes som enkeltstof, dublet kombination og triplet kombination i forhold til kontroller, selvom risiko ikke signifikant stigning i gemcitabin terapi anvendes som enkeltstof og triplet kombination.

patogenesen af ​​gemcitabin-induceret blødning fortsat uklart, gemcitabin-induceret trombocytopeni kan være direkte relateret til dets øget risiko for blødning, men risikoen af blødning afhænger ikke kun blodpladetallet, men også på den underliggende sygdom, blodpladefunktion og komplikationer såsom feber og infektion eller tilstedeværelse af koagulationsdefekter [47]. Det vides ikke om gemcitabin påvirker koagulationskaskaden eller endotelcelle. Som et resultat, er der stadig behov undersøgelser, der fokuserer på dette område.

Vores meta-analyse havde flere begrænsninger. Først blev denne metaanalyse ikke er baseret på individuelle patientdata, og meta-analyser baseret på publicerede data tendens til at overvurdere behandlingseffekt i forhold til enkelte patients dataanalyser. Desuden udelukket en mere omfattende analyse, såsom justering for baseline-faktorer og andre forskelle, der eksisterede mellem de prøvelser, hvor dataene blev samlet. Derfor skal resultaterne fortolkes med forsigtighed, da den enkelte patient data-baserede metaanalyse ville give mere pålidelige skøn end en baseret på offentliggjorte data. For det andet rapporterede forsøg nul high-grade blødning i den ene eller begge arme var også inkluderet til analyse. I denne indstilling, ved hjælp af faste effekter modeller og kontinuitet korrektioner ville skævhed resultaterne i retning af null. Men vi følte, at herunder forsøg rapportering nul høj kvalitet blødning ville give den mest konservative skøn. For det tredje, forskellige behandling strategi, varighed og regimer bidraget til at øge den kliniske uensartethed metaanalysen, hvilket gjorde fortolkningen af ​​metaanalysen mere problematisk, selv om vi udførte undergruppe analyse og følsom analyse. Derudover målrettede lægemidler, herunder bevacizumab [7], [9] og sorafenib [8], kunne øget risikoen for blødning, hvilket er en anden potentiel bias for vurdering af risikoen for blødning ved gemcitabin.

Det kan konkluderes, selvom forekomsten af ​​high-grade blødning hos patienter behandlet med gemcitabin er lav, en signifikant øget risiko for høj kvalitet blødning registreres, når sammenlignet med ikke-gemcitabin behandling. Klinikere bør være forsigtige, når du bruger gemcitabin-baseret behandling til behandling af kræftpatienter, især dem med høj risiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0074872.s001

(DOC)