PLoS ONE: prognostiske værdi og Clinicopathology Betydningen af ​​MicroRNA-200C Expression i Cancer: En Meta-Analysis

Abstrakt

MIR-200C har vist sig at være relateret til dannelse kræft og progression. Men den prognostiske og clinicopathologic betydning af miR-200C udtryk i kræft forbliver resultatløse. Vi gennemførte denne systematisk gennemgang og meta-analyse for at undersøge den prognostiske værdi af miR-200C udtryk i kræft. Puljede hazard ratio (timer) af miR-200C for samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) blev beregnet til at måle den effektive værdi af miR-200C udtryk på prognose. Sammenhængen mellem miR-200C-ekspression og klinisk betydning blev målt ved odds ratio (OR). Tyve-tre undersøgelser blev inkluderet i vores meta-analyse. Vi fandt, at miR-200C ikke var signifikant korreleret med OS (HR = 1,41, 95% CI: 0,95-2,10;

P

= 0,09) og PFS (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67) i kræft. I vores undergruppe analyse blev højere udtryk for miR-200C signifikant associeret med dårlig OS i blod (HR = 2,10, 95% CI: 1,52-2,90,

P

0.00001). Endvidere i clinicopathology analyse, MIR-200C ekspression i blodet var signifikant associeret med TNM fase lymfeknudemetastase og fjernt metastase. MIR-200C kan have potentiale til at blive et nyt blod biomarkør til at overvåge kræft prognose og progression

Henvisning:. Wu J, Fang Z, Xu J, Zhu W, Li Y, Yu Y (2015) prognostiske værdi og Clinicopathology Betydningen af ​​MicroRNA-200C Expression i Cancer: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0128642. doi: 10,1371 /journal.pone.0128642

Academic Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: Marts 24, 2015; Accepteret: April 29, 2015; Udgivet: Juni 2, 2015

Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Natural Science Foundation of China (Grant Nos: 31.171.086). De finansieringskilder Yongchun Yu designet denne forskning

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en klasse af sygdomme, der involverer out-of -foere kontrol cellevækst. I alt 1,660,290 nye kræfttilfælde og 580,350 kræftdødsfald forventes at forekomme i USA i 2013 [1]. Der er gjort en indsats for at finde nye biomarkører til at forudsige overlevelse og giver oplysninger til klinisk behandling. For nylig er masser af biomarkører blevet evalueret i forskellige kræftformer, såsom caveolin i brystcancer [2], C-reaktivt i urologisk cancer [3], MMP-9 i esophageal pladecellecarcinom [4], CD147 i ovariecancer [5 ] og S100A4 i kolorektal cancer [6]. Men enkle og pålidelige prædiktorer der kan være almindeligt anvendt i klinisk praksis er ikke tilgængelige i øjeblikket. Derfor er der stadig et stort behov for at finde nye og egnede biomarkører til at forudsige behandlingsrespons og resultatet af kræftpatienter.

miRNA-200 familie med fem medlemmer (miR-200a, miR-200 mia, miR-200C , miR-429, og miR-141), er almindeligt involveret i menneskers sundhed og sygdom. De fem medlemmer af MIR-200 findes i to klynger. MIR-200a, MIR-200b, og MIR-429 er lokaliseret på kromosom 1p36 og MIR-200C og MIR-141 er på kromosom 12p13 [7]. MIR-200C er højt beriget i epitelvæv [8]. MIR-200c menes at undertrykke udtryk for ZEB1 og ZEB2 og har en direkte indflydelse på epitel-til-mesenkymale overgang (EMT) [9]. I EMT er miR-200C ydmyge udtryk, mens ZEB1 og ZEB2 er stærkt udtrykt. ZEB1 og ZEB2 binder til promotorområdet af CDH1, blokerer syntesen af ​​E-cadherin, som er nødvendig for intercellulær adhæsion [10].

I den seneste tid, den prognostiske værdi og clinicopathology betydning af flere miRNA i kræft er blevet analyseret af meta-analyse [11-14], og nogle undersøgelser har undersøgt tumor undertrykkende funktion miR-200 familiemedlemmer i bryst [15], kolorektale [16] og æggestokkene [17] kræftformer. Desuden har nogle undersøgelser vist, at ekspressionen af ​​miR-200C er forbundet med patientens prognose og clinicopathology betydning [17-38]. Derfor er det nødvendigt og rettidig for at udføre en meta-analyse for at vurdere den prognostiske værdi og clinicopathology betydning af miR-200C-ekspression i patienter med cancer.

For at undersøge, om miR-200C udtryk kunne tjene som et prognostisk eller klinisk biomarkør for kræft, vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse ved at udtrække oversigtsstatistikker af den offentliggjorte litteratur for overlevelse endpoints.

Materialer og Metoder

Litteratursøgning

Den PRISMA erklæring (S1 PRISMA Tjekliste) blev fulgt i vores meta-analyse. Vi omfattende søgte Cochrane Library, OVID, PubMed, Web of Science databaser og China National Viden Infrastructure (CNKI), indtil den 10. marts 2015. Nøgleordene i søgningen var “miR-200 ELLER miR-200C ELLER miR200 ELLER miR200c” OG “tumor ELLER neoplasma ELLER kræft eller karcinom. “desuden har vi også tjekket oversigtsartikler og referencer på relevante studier til at supplere vores søgning. Oncomine og The Cancer Genome Atlas (TCGA) blev ransaget at gøre vores data tilstrækkelig nok. J. Wu og Z. Fang søgte henholdsvis databasen for at få de oprindelige data.

Kriterier

Hvis følgende betingelser er opfyldt, undersøgelserne indgik i denne meta-analyse (a) bevist prognose eller clinicopathology betydning af miR-200C udtryk i kræft; (B) analyseret korrelationen mellem miR-200C med overlevelse resultater eller kliniske parametre; (C) registreret mere end 30 patienter. Titlerne og abstracts blev læst af to forskere (J. Wu og Z. Fang) uafhængigt, og irrelevante undersøgelser ville være udelukket; så vores gennemgang hold ville kontrollere fuldtekst og få de vigtigste data

Dataudtræk

To korrekturlæsere (J. Wu og Z. Fang) uafhængigt udvundet følgende data ved hjælp af en formular.: første forfatter, udgivelsesår, studiested, kræft type, antal patienter, fordeling af alder og køn, tumor stadie, metode miR-200C afsløring, at cut-off niveau overveje miR-200c som meget udtrykt og prøvetyper. Multivariat analyse vil blive valgt, fordi det tager hensyn forstyrrende faktorer og dermed er mere præcis [39]. Hvis HRs ikke blev rapporteret i artiklen, vi brugte Engauge Digitizer-version 4.1 (gratis software ned-loaded fra https://sourceforge.net) for at læse Kaplane-Meier overlevelseskurver at få HRs og deres 95% kreditinstitutter. To uafhængige forfattere (J. Wu og Z. Fang) kontrolleres kurverne for at reducere læsning variabilitet. Hvis der var utilstrækkelige data, kontroverser eller andre usikkerheder i en artikel, som kan være relateret til vores meta-analyse, vi bad tilsvarende forfattere for yderligere oplysninger.

Statistisk analyse

Vi målte effektive værdi af miR-200C udtryk på prognose ved hazard ratio (timer) og tilsvarende konfidensintervaller 95% (CIS). En HR større end 1 angivne dårlig prognose hos patienter med forhøjet ekspression af MIR-200C. Sammenhængen mellem miR-200C-ekspression og klinisk betydning blev målt ved odds ratio (OR) og 95% kreditinstitutter. Og P-værdier 0,05 blev anset for at betegne statistisk signifikans. To uafhængige forfattere (J. Wu og Z. Fang) kontrolleres kurverne for at reducere læsning variabilitet. Den heterogenitet blandt studierne blev målt ved hjælp af Cochran Q test og Higgins I-squared statistik. Random-effects modeller blev anvendt for at undgå indflydelse af heterogenitet. Disse statistiske analyser blev udført ved hjælp anmeldelse manager Version 5.1 software (https://ims.cochrane.org/revman). Publikationen skævhed blev undersøgt af R (https://cran.r-project.org/bin/windows/base). For at validere sammenhængen mellem miR-200C udtryk i blod og TNM stadie, blev 1000 re-sampling grupper produceret af proceduren for bootstrap re-sampling [40,41]. Den re-sampling statistik program blev vist i S1 Excel-fil. Desuden blev et tilfældigt genereret resultat vises i S2 Excel-fil. De typer af hver 692 prøver blev indført i S1 Excel-fil. No.1 var for høj ekspression af MIR-200C og høj tumor-stadiet; 2 var for lav ekspression af MIR-200C og høj tumor-stadiet; 3 var for høj ekspression af MIR-200C og lav tumor-stadiet; 4 var for lav ekspression af MIR-200C og lav tumor fase. I et tilfældigt genereret resultat, ville 5000 prøver produceres ved bootstrap procedure re-sampling i hvert re-sampling gruppe og den yderste periferi blev automatisk beregnet. Brugeren kunne få nye tilfældige data via trykke på F9. De overordnede yderste periferi, der indeholder alle prøver og periferi fordeling af hvert re-prøve-gruppe blev vist i S2 Excel-fil.

Resultater

Karakteristik af identificerede studier

Efter den primære litteratur søgning i databasen, blev 245 undersøgelser fundet i PubMed, blev 335 undersøgelser findes i Web of Science, blev 119 undersøgelser fundet i OVID og 571 studier blev fundet i CNKI. Desuden var der 4 studier fundet, når forfatterne undersøgte referencelisten af ​​oversigtsartikel. Efter duplikerede studier blev udelukket, blev 737 undersøgelser tilbage. Efterforskere omhyggeligt læse titlen og abstrakte derefter ekskluderet 684 irrelevante studier. Dernæst blev den fulde-tekster resten artikler revideret i detaljer. Der var treogtyve undersøgelser indgår i vores meta-analyse på sidste [17-38] (figur 1). Baseline karakteristika støtteberettigede undersøgelser blev opsummeret i S1 tabel. De inkluderede studier blev udgivet mellem 2010 og 2014. Der var 2777 deltagere fra Italien, Kina, Japan, Norge, Indien, Korea, Polen, Spanien og Tyskland. De maligne carcinomer er involveret i denne anmeldelse omfattede ovariecancer, kræft i spiserøret, lungekræft, tarmkræft, mavekræft, brystkræft, kræft i bugspytkirtlen, endometrioide endometriecancer og ikke-metastatisk renal celle kræft. Alle undersøgelser bruger QRT-PCR til at registrere miR-200C udtryk.

Meta-analyse

Samlet set sytten undersøgelser rapporteret data om miR-200C-ekspression og OS i kræft. Den kombinerede analyse af de 17 undersøgelser viste, at ekspression af MIR-200C ikke var signifikant korreleret med OS i cancer (HR = 1,41, 95% Cl: 0,95-2,10;

P

= 0,09) (figur 2). For undersøgelser evaluerer PFS, ekspressionen af ​​miR-200C blev ikke korreleret med PFS i cancer. (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67) (S1 Fig)

undergruppe analyse

for at få yderligere indsigt, vi udførte undergruppe analyse med hensyn til etnicitet og prøvetype at evaluere miR-200c prognostisk værdi i kræft. Som vist i tabel 1, blev ekspression af MIR-200C ikke signifikant korreleret med OS i kaukasiere (HR = 1,37, 95% Cl: 0,74-2,53;

P

= 0,32) (S2 Fig) og asiater (HR = 1,46, 95% CI: 0,85-2,52;

P

= 0,17) (S3 fig). Ekspression af miR-200C blev heller ikke signifikant associeret med OS i væv (HR = 0,99, 95% CI: 0,59-1,67;

P

= 0,97) (S4 Fig). Men i blod, miR-200C-ekspression signifikant associeret med OS (HR = 2,10, 95% CI: 1,52-2,90,

P

0,00001). (Fig 3)

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført gennem udelade en undersøgelse hver gang og beregne de samlede HRs igen. Som vist i S2-S7 Tables blev stabiliteten i hele undersøgelsen ikke påvirket af en enkelt undersøgelse.

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved Begg s tragt plot og Egger test. Resultatet blev vist i tabel 2. Begg s tragt plot og Egger test foreslog ikke nogen beviser for offentliggørelse bias.

Clinicopathology analyse

Elleve studier blev inkluderet i clinicopathology analyse. Højere udtryk for miR-200C var signifikant forbundet med højere TNM stadie (HR = 1,74, 95% CI: 1,06-2,86,

P

= 0,03) (S5 Fig). Ingen signifikant sammenhæng blev afsløret mellem miR-200C udtryk og tumor differentiering (HR = 0,93, 95% CI: 0,61-1,42,

P

= 0,72) (S6 Fig) lymfeknude metastaser (HR = 1,25, 95% CI: 0,74-2,11,

P

= 0,40) (figur 4) samt fjernmetastaser (HR = 1,40, 95% CI: 0,81-2,44,

P

= 0,23) (fig . 5)

i blod, højere udtryk for miR-200C var signifikant forbundet med højere tumor stadie (HR = 2,16, 95% CI: 1,58-2,96,

P

0.00001) (figur 6). Desuden blev højere ekspression af MIR-200C signifikant associeret med mere lymfeknudemetastase (HR = 1,69, 95% CI: 1,21-2,35) (figur 4) og mere fjernt metastase (HR = 1,91, 95% CI: 1,17-3,12) (figur 5).

Re-sampling statistik

bootstrap procedurer re-sampling blev anvendt til at undersøge sammenhængen mellem miR-200C udtryk og TNM stadie i blod. Et tilfældigt genererede resultater blev vist i S2 Excel-fil. Odds ratio meste fordelt mellem 1,72 og 2,27 blandt 1000 re-sampling grupper. Den odds ratio var 1,97, når de evaluerer 5.000.000 prøver (95% CI: 1,97-1,98,

P

0,00001). (S7 Fig)

Diskussion

MIR-200C menes at undertrykke epithelial mesenkymale overgang (EMT) og tumormetastase. For eksempel steg miR-200c udtryk fører til en tilbageførsel af EMT i blærekræft [42]. MIR-200c kan også hæmme kræft stamceller selvfornyelse og dæmpe differentiering [43] .MiR-200c blev bekræftet at være nedreguleret i human brystcancer stamceller såvel som i normale humane og murine mamma stamceller /progenitorceller. Desuden MIR-200C har en modulerende funktion i celledeling og apoptose [44]. Høj ekspression af MIR-200C i cancer blev rapporteret i forskellige typer af cancer, herunder ovariecancer, gliom, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), colorektal cancer, gastrisk cancer, brystcancer, pancreascancer og ikke-metastatisk nyrecellecancer. I denne undersøgelse, vi havde til formål at undersøge sammenhængen mellem miR-200C udtryk og kræft prognose og clinicopathology.

I vores meta-analyse blev ekspressionen af ​​miR-200C ikke signifikant korreleret med OS i cancer (HR = 1,41 , 95% CI: 0,95-2,10;

P

= 0,09). For undersøgelser evaluerer PFS, ekspressionen af ​​miR-200C blev ikke korreleret med PFS i kræft (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67). i vores undergruppe analyse, fandt vi imidlertid, at høj ekspression af miR-200C var signifikant forbundet med dårlig OS i blodet (HR = 2,10, 95% CI: 1,52-2,90,

P

0.00001). Og signifikant sammenhæng mellem miR-200C udtryk og TNM stadie, lymfeknude metastaser samt fjernmetastaser i blod blev observeret. Re-sampling statistik blev brugt til at få robuste og reproducerbare resultater, og bekræfter, at højere udtryk for miR-200C var signifikant forbundet med højere TNM stadie. I vores følsomhedsanalyse, fandt vi, at stabiliteten af ​​hele undersøgelsen ikke var påvirket af en enkelt undersøgelse. Ingen publikationsbias blev observeret. Så vi kan konkludere, at miR-200c kan tjene som en blod biomarkør for kræft.

miRNA kan påvises i blod og cirkulerende miRNA har potentiale til at blive nye biomarkører hos patienter med cancer. Nytten af ​​miRNA udtryk som en blod biomarkør er blevet udforsket i brystkræft [45], esophageal pladecellekræft [46], hepatocellulært carcinom [47] og ikke-småcellet lungecancer [48]. Men mekanismen hvordan miRNA i blod påvirket invasion og metastase af tumoren blev ikke fuldt afdækket. Øget ekspression af epitel-specifikke miRNA i blod, herunder miR-200c, kan tyde på cirkulationen af ​​tumorceller, som kan være tæt forbundet med tumor invasion og metastase [23].

Men der var stadig nogle begrænsninger i vores meta-analyse. For det første blev kun artikler på engelsk inkluderet i vores meta-analyse. Strengt, ville nogle støtteberettigede undersøgelser offentliggjort i andet sprog blive savnet. For det andet blev nogle HRs beregnet i overensstemmelse med data udtrukket fra overlevelse kurve, måske flere små fejl blive bragt. For det tredje, cut-off værdier var anderledes blandt disse undersøgelser, vi kunne ikke oprette en baseline med henvisning til miR-200C høj ekspression og inkonsekvens måske kan ses. For det fjerde undersøgelser indgår i vores meta-analyse ikke var tilstrækkelige, hvilket førte til den relative utilstrækkelige undersøgelser i undergruppe analyser. Den prognostiske værdi af miR-200C i visse prøve tumortype og væv blev ikke fuldt belyst på grund af de utilstrækkelige undersøgelser. Flere undersøgelser var nødvendige for at vurdere sammenhængen mellem miR-200C udtryk og prognose bestemt type kræft.

Sammenfattende vores undersøgelse viste, at miR-200C udtryk ikke var signifikant associeret med cancer prognose. Imidlertid blev MIR-200C-ekspression i blodet signifikant associeret med prognose, TNM stadie, lymfeknudemetastase og fjernt metastase. er behov for flere undersøgelser for at bekræfte sammenhængen mellem miR-200C udtryk og kræft.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. Foretrukne Rapportering Produkter til systematiske reviews og meta-analyser:. Det PRISMA Statement

doi: 10,1371 /journal.pone.0128642.s001

(DOC)

S1 Excel-fil. Re-sampling program evaluere miR-200C-ekspression og TNM stadie

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s002

(XLS)

S2 Excel-fil. Re-sampling resultater af miR-200C-ekspression og TNM stadie

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s003

(XLS)

S1 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og progressionsfri overlevelse (PFS) hos kræftpatienter

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s004

(TIF)

S2 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) i kaukasiere

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s005

(TIF)

S3 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) i asiater

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s006

(TIF)

S4 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) i asiater

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s007

(TIF)

S5 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) for tumor fase

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s008

(TIF)

S6 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) for tumor differentiering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s009

(TIF)

S7 Fig. Meta-analyse vurdere miR-200 udtryk og samlet overlevelse (OS) for tumor fase

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s010

(TIF)

S1 Table. Baseline karakteristika for undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s011

(DOC)

S2 tabel. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for samlet overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s012

(DOCX)

S3 Table. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for progressionsfri overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s013

(DOCX)

S4 Table. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for samlet overlevelse i kaukasiere

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s014

(DOCX)

S5 Table. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for samlet overlevelse i asiater

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s015

(DOCX)

S6 Table. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for samlet overlevelse i vævsprøver

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s016

(DOCX)

S7 Table. Indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af poolede estimat (OR) for samlet overlevelse i blodprøver

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s017

(DOCX)

Tak

Denne undersøgelse blev støttet af Natural science Foundation of China (Grant Nos: 31.171.086).