PLoS ONE: Berettigelse til Bevacizumab som uafhængig Prognostisk faktor for patienter med fremskreden ikke-Pladecellekræft Ikke-småcellet lungekræft: en retrospektiv kohorte Study

Abstrakt

Baggrund

Bevacizumab kræver nogle unikke støttekriterier, såsom fravær af hæmoptyse og større invasion blodkar af tumoren. Den prognostiske betydning af disse bevacizumab-specifikke kriterier er ikke vurderet.

Metoder

Patienter med stadie IIIB /IV, ikke-pladecellekræft ikke-småcellet lungekræft, som startede kemoterapi før godkendelsen af bevacizumab blev revideret. Patienter med nedsat organfunktion, dårlig performance status eller ubehandlet /symptomatisk hjernemetastaser blev udelukket før evalueringen af ​​bevacizumab berettigelse. Vi sammenlignede samlet overlevelse og tid til behandlingssvigt hos patienter, der var støtteberettigede (Gruppe A) eller støtteberettigede (gruppe B) for at modtage bevacizumab.

Resultater

Blandt 283 patienter med stadie IIIB /IV non -squamous ikke-småcellet lungekræft, berettigelse til bevacizumab blev evalueret i 154 patienter. Fifty-syv patienter blev anset støtteberettigede (Gruppe B) baseret på en eller flere af en historie af hæmoptyse (

n

= 20), større blodkar invasion (

n

= 43) og hjerte-kar sygdom (

n

= 8). De resterende 97 patienter blev klassificeret i gruppe A. Samlet overlevelse var signifikant bedre i gruppe A (median, 14,6 måneder) end i gruppe B (median, 7,1 måneder

s

0,0001). Tid til behandlingssvigt var også signifikant længere i gruppe A (median, 6,9 måneder) end i gruppe B (median, 3,0 måneder

s

0,0001). Justeret hazard ratio af bevacizumab berettigelse for total overlevelse og tid til behandlingssvigt var 0,48 og 0,38 (95% konfidensintervaller, 0,33-0,70 og 0,25-0,58), hhv.

Konklusion

Berettigelse til bevacizumab selv er et effektivt prognostisk faktor for patienter med ikke-squamous ikke-småcellet lungekræft. Andelen af ​​patienter, som gennemgik første linje kemoterapi uden sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet kan også være forudindtaget af bevacizumab berettigelse. Selektionsbias kan være store i kliniske forsøg med bevacizumab, så resultaterne fra sådanne forsøg skal tolkes med stor forsigtighed

Henvisning:. Takagi Y, Toriihara A, Nakahara Y, Yomota M, Okuma Y, Hosomi Y, et al. (2013) Berettigelsen til Bevacizumab som uafhængig Prognostisk faktor for patienter med fremskreden ikke-Pladecellekræft Ikke-småcellet lungekræft: en retrospektiv kohorte Study. PLoS ONE 8 (3): e59700. doi: 10,1371 /journal.pone.0059700

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Porto, Portugal

Modtaget: 18. december 2012; Accepteret: 17 Februar 2013; Udgivet 26. marts, 2013 |

Copyright: © 2013 Takagi, et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Berettigelse er ofte indsnævret i kliniske forsøg med målrettede lægemidler. på grund af specifikke bivirkninger [1]. Dette har til formål at udelukke patienter, som kan være i høj risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger og for at maksimere den samlede effektivitet af lægemidlet af interesse. Som et resultat, kan modificerede støttekriterier påvirke endepunkter såsom samlet overlevelse (OS) uafhængigt af den faktiske virkning af i klinisk.

Bevacizumab (BV), en anti-vaskulær endotel vækstfaktor antistof, kræver modificeret berettigelse kriterier såsom fravær af hæmoptyse og større blodkar invasion (MVI) i kliniske forsøg [2] – [4]. Nogle undersøgelser har vist, at patienter, der opfylder kriterierne for BV støtteberettigelse er i mindretal i den virkelige verden [5], men virkningerne af disse kriterier på overlevelse og behandlingseffekt er ikke vurderet. Forståelse af potentielle selektionsbias afledt BV-specifikke støttekriterier er vigtig for klinikere, således at resultaterne af vigtige kliniske forsøg kan tolkes korrekt.

Vi undersøgte, om støttekriterierne karakteristisk ansøgt om BV fører til selektionsbias . Denne retrospektiv kohorteundersøgelse undersøgt sammenhængen mellem berettigelse til BV og prognose hos patienter med ikke-planocellulært ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), ved at tilmelde patienter, der startede kemoterapi før BV fik godkendelse til brug i Japan.

Metoder

Etik erklæring

Denne undersøgelse blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelse Tokyo Metropolitan cancer og infektionssygdomme center Komagome Hospital (Tokyo, Japan). Vi brugte rutinemæssigt indsamlede data og anonymiserede data for alle analyser, og enkelte patient samtykke var ikke påkrævet. Ophævelse af behov for skriftligt informeret samtykke blev ligeledes godkendt af den institutionelle gennemgang bestyrelse Tokyo Metropolitan cancer og infektionssygdomme Center.

Datakilde

Patienter blev identificeret fra databasen i Tokyo Metropolitan Kræft og infektionssygdomme center og inkluderet dem, der havde gennemgået systemisk kemoterapi til behandling af lungekræft ved Institut for Thoracic Oncology og Respiratory Medicine.

undersøgelsens deltagere

Patienter med stadie IIIB /IV ikke-pladecellekræft NSCLC, der startede kemoterapi mellem 2005 og 2009 blev gennemgået. Efter at have modtaget godkendelse som et terapeutisk lægemiddel til behandling af lungekræft i Japan i november 2009, blev BV først anvendt til at behandle lungekræft på vores institution i 2010. Lungekræft blev iscenesat i henhold til den 7. udgave af TNM klassifikation af maligne tumorer [6] af den Internationale Union Against Cancer (UICC). Tumorer med blandede histologiske undertyper af NSCLC blev kategoriseret i en undertype i henhold til den fremherskende komponent.

Vi ekskluderede patienter med indikationer for kombineret kemo- og stråleterapi, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 3 eller 4, ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser eller forringet knoglemarv, lever- eller nyrefunktion ved starten af ​​kemoterapi, fordi disse patienter er udelukket fra de fleste kliniske forsøg med første linje kemoterapi for lungekræft [7], [8]. Patienter med PS 2 blev medtaget, fordi AVAPERL undersøgelsen ikke udelukkede disse patienter [4]. Vi inkluderede patienter uden oplysninger om PS i overlevelse analyser, fordi patienter med PS 3/4 sjældent starte kemoterapi, uden at dette udtrykkeligt er nævnt i de medicinske journaler.

Evaluering af berettigelse til bevacizumab

Patienterne var anset berettiget til BV, hvis de havde en eller flere af en historie af hæmoptyse, MVI af tumoren og klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (CVD).

en historie hæmoptyse blev defineret som en episode af hæmoptyse inden for 3 måneder før starten på kemoterapi. Siden undersøge mængden af ​​ekspektoreret blod er vanskelig, blev alle episoder af hæmoptyse indgår uanset sværhedsgrad. En radiolog, der blev blindet for kliniske resultater evalueret MVI. Større blodkar inkluderet aorta, vena cava superior, inferior vena cava, vigtigste pulmonale arterier og hovedgrene de pulmonale arterier og lungevener inden hjertesaek. Invasion blev defineret som kontakt 180 ° med disse fartøjer [9] eller en uregelmæssig bump i skibene. Vi definerede CVD som kronisk kongestiv hjerteinsufficiens, iskæmisk hjertesygdom eller karsygdom (herunder trombotiske hændelser), som kræver medicin.

Hvis nogen af ​​disse tre elementer blev identificeret, blev patienten anset berettiget til BV (Gruppe B) . Når alle elementer var negative, blev patienten tildelt gruppe A. Hvis data om alle elementer var uopnåeligt, og alle andre elementer var negative, kunne berettigelse ikke bestemmes, og patienten blev ekskluderet fra overlevelsesanalyse.

Survival resultater

det primære endepunkt var OS, defineret som det antal måneder mellem start af første kemoterapi indtil dødsdagen. Patienter i live ved slutningen af ​​opfølgningen blev censureret, bortset fra dem med sygdomsprogression som var uvillige til at undergå yderligere anticancer-terapi. For at mindske påvirkningen af ​​oplysende censur, blev den sidste opfølgning betragtes som en begivenhed i disse patienter (f.eks tabte til opfølgning efter overførsel til hospice).

Tid til behandlingssvigt

Vi definerede tid til behandlingssvigt (TTF) af patienter, som gennemgik første-line kemoterapi indeholdende platin som det antal måneder, der er gået mellem påbegyndelsen af ​​kemoterapi frem til datoen for at starte nogen form for efterfølgende behandling, anmodning fra patienten til opsige anticancer terapi, eller død. Opfølgning varighed blev defineret som den forløbne tid fra at indlede kemoterapi frem til datoen for død eller sidste opfølgning. Efterfølgende behandling inkluderet kemoterapi, strålebehandling og tumor resektion. Patienter, der forblev i live uden efterfølgende behandling i slutningen af ​​opfølgningen blev censureret.

Kontrol variabler

Vi indsamlede oplysninger om alder, køn, histologisk type NSCLC, fase af lungekræft, laboratorium resultater og PS på tidspunktet for kemoterapi initiering fra medicinske journaler. Tumorhistologi kategorier blev defineret som adenocarcinom, NSCLC, uspecificeret (NOS), storcellet neuroendokrine karcinom (LCNEC) og andre. Vi undersøgte også den første kemoterapeutiske regime og de efterfølgende behandlinger.

Sex, sygdom fase (IIIB eller IV), PS (0, 1 eller 2) og platin som første-line kemoterapi indgik som forklarende variabler, fordi disse faktorer er kendt for at påvirke overlevelsen af ​​patienter med NSCLC [10], [11]. Uanset om platin er til gavn for ældre patienter er fortsat uklart, [12], så vi også medtaget alder ( 70 vs. ≥ 70 år) blandt variablerne. En historie hæmoptyse, MVI og CVD blev også blandt de variable. Antal metastatiske sites, vægttab og laboratoriemarkører blev ikke medtaget, fordi relevansen af ​​den prognostiske betydning af disse markører ikke har optrådt konstant gennem en række undersøgelser [13] – [16]. Patienter med utilstrækkelig information om enhver variabel blev udelukket fra multivariat analyse. Da epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutation status var kendt for kun et lille antal patienter, blev EGFR mutationer ikke som variabler i denne analyse.

Study størrelse

Vi har designet undersøgelsen antager at median OS af BV-støtteberettigede kohorte vil være 1,5 år med en hazard ratio på 0,5, baseret på tidligere resultater [3], [17]. At påvise en forskel i OS med 90% effekt i et tosidet signifikans på 0,05, blev 121 patienter krævede. Vores database akkumuleres 100-120 patienter med lungekræft årligt med omkring 50%, der har formodet avancerede ikke-skællede NSCLC, og næsten halvdelen opfylder kriterierne i almindelige kliniske forsøg støtteberettigelse. Vi analyserede derfor data fra 2005 til 2009 at akkumulere tilstrækkelige fag.

Statistiske metoder

Forskelle i karakteristika bortset alder mellem gruppe A og B blev evalueret ved hjælp af χ

2 test. Forskelle i alder blev sammenlignet ved anvendelse af Students t-test. Overlevelse og TTF blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og log-rank testen blev anvendt for inter-gruppe sammenligninger. Vi undersøgte også den prognostiske betydning af de variabler, der er beskrevet ovenfor, på OS og TTF bruger Cox proportionel risiko modellering. Alle tests var to-sidet med et signifikansniveau på 0,05. Alle data blev analyseret ved hjælp af JMP version 9.0 software (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultater

Patient karakteristika

Blandt 576 patienter med lungekræft behandlet på vores hospital mellem 2005 og 2009, havde i alt 283 trin III B /IV ikke-pladecellekræft NSCLC. BV blev ikke administreret til nogen af ​​disse patienter i hele behandlingsforløbet. Efter at have udelukket 129 patienter viser indikationer for sideløbende kemostråleterapi, PS 3 eller 4, nedsat organfunktion, ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser eller utilstrækkelige oplysninger, vi vurderet de resterende 154 patienter for BV. Fifty-syv patienter blev anset berettiget til BV (gruppe B), er baseret på en eller flere af en historie af hæmoptyse (

n

= 20), MVI (

n

= 43) eller CVD (

n

= 8). De resterende 97 patienter blev overdraget til gruppe A (figur 1)

BM, hjerne metastaser.; BV, bevacizumab; CRT, kemostråleterapi; NSCLC, ikke-småcellet lungekræft.

Den mediane alder af gruppe A og B tilsammen (

n

= 154) var 67 år (spændvidde, 41-84 år), og 54 patienter (35%) var kvinder. De fleste patienter havde adenocarcinom (84%) og trin IV sygdom (92%). Mutationen status EGFR blev bestemt i 39 (25%) patienter. Andelen af ​​patienter med EGFR-mutationer blandt dem, for hvem EGFR status blev bestemt ikke signifikant forskellig mellem grupperne, ved 10 af 30 (33%) i gruppe A og 4 af 9 (44%) i gruppe B.

Baseline karakteristika begge grupper var ens, selv om andelen af ​​patienter med PS 1 var lidt højere i gruppe B (tabel 1). Andele af PS 2 patienter blandt gruppe A og B var næsten lige. Platinbaseret kemoterapi blev administreret til 77 patienter (79%) i gruppe A og 44 patienter (77%) i gruppe B, som viser ingen signifikant forskel mellem grupperne.

Samlet overlevelse

Median OS var signifikant bedre i gruppe A (14,6 måneder) end i gruppe B (7,1 måneder;

s

0,0001) (Figur 2). Den rå hazard ratio for BV berettigelse til OS var 0,50 (95% konfidensinterval (CI), 0,36-0,72). Et års overlevelsesrater for gruppe A og B var 62% og 28%, hhv. Forskelle i OS mellem grupper forblev selv efter censurere patienter med sygdomsprogression og dem, der faldt yderligere terapi i slutningen af ​​opfølgningen (median OS, 16,8 og 7,8 måneder, henholdsvis;

s

= 0,0001). Median OS var signifikant længere i gruppe A end i gruppe B blandt 121 patienter, der havde modtaget første linje kemoterapi med platin. (18,8 vs. 9,2 måneder;

s

= 0,0006)

Kaplan Meier-kurver for samlet overlevelse (A) og tid til behandlingssvigt (B). BV, bevacizumab; TTF, tid til behandlingssvigt.

Multivariat analyse viste PS 2, brug af platin, historie hæmoptyse og MVI som væsentlige prognostiske faktorer (tabel 2). Den justerede hazard ratio for BV berettigelse til andre variabler var 0,48 (95% CI, 0,33-0,70, p = 0,0001), hvilket indikerer, at BV berettigelse i sig selv udgør en selvstændig prognostisk faktor for patienter med fremskreden ikke-skællede NSCLC. Prognostisk betydning af BV berettigelse består af MVI og historie hæmoptyse, med CVD øve nogen indflydelse (figur 3).

Kaplan-Meier kurver for samlet overlevelse ved MVI (A), historie af hæmoptyse (B) og CVD (C) og tid til behandlingssvigt ved MVI (D), historie af hæmoptyse (E) og CVD (F). CVD, kardiovaskulær sygdom; Hemop, historie hæmoptyse; MVI, større blodkar invasion; TTF, tid til behandlingssvigt

Blandt 61 patienter yngre end 65 år, OS var også signifikant bedre i gruppe A (14,8 måneder) end i gruppe B (7,8 måneder.

p

= 0,003). Median OS var 26,1 måneder for patienter med muteret EGFR og 16,0 måneder for patienter med vildtype-EGFR. Denne forskel var ikke signifikant, fordi EGFR status fleste patienter var ukendt. Median OS var 16,0 måneder i gruppe A og 9,2 måneder i gruppe B, henholdsvis blandt de 25 patienter med vildtype-EGFR, og 22,1 måneder og 35,4 måneder, henholdsvis i de 14 patienter med muteret EGFR. Disse foreløbige resultater ikke afspejlede en betydelig forskel, sandsynligvis på grund af den lille størrelse af hver undergruppe.

Tid til behandlingssvigt

Median opfølgning blandt de 121 patienter, som gennemgik platin -baseret første linje kemoterapi var 12,6 måneder. TTF var signifikant bedre i gruppe A (6,9 måneder) end i gruppe B (3,0 måneder;

s Restaurant 0,0001) (figur 2). Den rå hazard ratio af BV berettigelse til TTF var 0,39 (95% CI, 0,25-0,58). Andelene af gruppe A og B med en TTF 3 måneder var 82% og 50%, hhv. Multivariat analyse indikerede, at trin IV sygdom, historie hæmoptyse, MVI og CVD er forbundet med kortere TTF (tabel 3). Den justerede hazard ratio af BV berettigelse til andre baseline var 0,38 (95% CI, 0,25-0,58;

s

0,0001). Flere patienter gennemgik efterfølgende kemoterapi i gruppe A (74%) end i gruppe B (50%,

s

= 0,008), og den mediane antal kemoterapi var tre i gruppe A og to i gruppe B (

s

= 0,003).

diskussion

Denne undersøgelse viste, at retten til BV selv udgør en væsentlig prognostisk faktor for patienter med ikke-planocellulært NSCLC. Patienter, der er uegnede til at deltage i almindelige kliniske forsøg blev udelukket forud for evalueringen af ​​BV berettigelse, derfor vores resultater tyder på, at retten til BV føre til betydelig selektionsbias til OS i kliniske forsøg med NSCLC. Multivariat analyse viste også, at to af de tre faktorer, der definerer berettigelse til BV stærkt påvirket OS. Selvom flere patienter i gruppe B havde en tendens til at have PS 1, har OS ikke signifikant forskellig mellem patienter med PS 0 og 1. Forskellen i baseline PS mellem grupperne havde således minimal virkning på de foreliggende resultater.

Vi fandt også at BV berettigelse er forbundet med en længere TTF. Patienter med en TTF længere end en bestemt tidsperiode angiver personer, som gennemgik kemoterapi uden sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Når vedligeholdelsesbehandling blev preplanned, længere TTF resulterer i højere andele af patienter, der rent faktisk modtager vedligeholdelsesbehandling. Progressionsfri overlevelse (PFS) generelt gunstig for evaluering af virkningen på behandlingseffekt, eftersom TTF ikke blot påvirkes af effektivitet, men også af toksiske virkninger. Men vi ikke bruge PFS i denne retrospektive undersøgelse, fordi intervaller mellem radiografisk evaluering varierede betydeligt blandt patienter, hvilket ville skade den nøjagtigheden af ​​resultaterne [18]. Vores resultater støtter den tanke, at BV berettigelse giver en positiv indvirkning på kemoterapeutiske resultater, men denne spekulation kræver validering.

Så vidt vi kan afgøre, dette er den første undersøgelse, der direkte sammenligne prognosen for patienter med fremskreden ikke -squamous NSCLC i form af berettigelse til BV. Patienter, der deltager i kliniske forsøg har generelt relativt bedre prognose på grund af strenge kriterier, som udelukker patienter, der viser etablerede risikofaktorer for tidlig død, men den prognostiske betydning af BV-specifikke støttekriterier blandt disse udvalgte patienter var ukendt. Vores resultater at BV-specifikke berettigelse fører til bedre prognose kan forklare, hvorfor OS af kontrollen arm (carboplatin-paclitaxel) i ECOG 4599 [9] var relativt længere end i andre samtidige forsøg [19]. Ligeledes et randomiseret fase II forsøg med samme design som ECOG 4599 i Japan fandt, at median OS af kontrollen arm var 23,4 måneder [17], betydeligt længere end de median 13.3 måneder for carboplatin-paclitaxel arm i en japansk fase III forsøg [20]. Den bekymring selektionsbias stammer fra BV berettigelse er også blevet rejst i undersøgelser af patienter med kolorektal cancer [21]. Disse og de nuværende resultater viser, at pålægge støttekriterier med henblik på at undgå alvorlige bivirkninger også bidrager til at forbedre overlevelsen.

Det centrale begrænsning af denne retrospektive undersøgelse er, at resultaterne blev afledt fra data genereret ved en enkelt institution . Vi har forsøgt at minimere skævhed ved at etablere objektive kriterier for at definere berettigelse til BV baseret på store, afsluttet fase III forsøg [4], [17], og som har en blindet radiolog vurdere MVI. Idet den store størrelse af forskel i OS og TTF mellem de to grupper i betragtning, sandsynligheden for denne undersøgelse er betydelig. For det andet, nogle af kriterierne for BV støtteberettigelse anvendt heri ikke længere anvendes i nogle igangværende fase III studier [22]. Men om patienter, der var berettiget til BV baseret på tidligere pervasive kriterier [1], og derefter støtteberettigede under de nye kriterier vil nødvendigvis indgå i de aktuelle forsøg er tvivlsom. Selvom udelukkelseskriterierne for BV var afslappet, kunne løse den prognostiske betydning af berettigelse til BV tage nogen tid. For det tredje har vi ikke fuldt ud at evaluere effekten af ​​EGFR-mutationer i denne undersøgelse. Muteret EGFR er forbundet med længere OS i en tid med målrettede behandlinger [23], [24]. Andelen af ​​patienter med bestemte EGFR mutationer var ens mellem grupperne, men den faktiske forhold mellem BV berettigelse og EGFR mutation status er endnu ikke afklaret.

ECOG 4599 viste en signifikant overlevelse fordel ved at tilføje BV til carboplatin-paclitaxel [2]. Men om tilføjelse af BV til cisplatin kemoterapi forlænger også, overlevelse stadig kontroversielt [3]. En nylig stort observationsstudie af over 4.000 patienter fandt ingen signifikant fordel af at tilføje BV til carboplatin-paclitaxel hos patienter ≥65 år [25]. Egnede patientundergrupper eller anden samtidig kemoterapier, der vil maksimere fordelen ved BV bør identificeres, da tilsætning af BV er forbundet med en højere forekomst af behandlingsrelateret død [26]. Imidlertid er få studier designet til randomisering baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af BV. Klinikere skal derfor designe terapeutiske strategier ved at ekstrapolere resultaterne af forsøg, der gennemføres under forskellige indstillinger. Denne undersøgelse viste, at selektionsbias kan være betydelige i kliniske forsøg med BV. Som et resultat, relativt bedre OS og succesrate på induktion kemoterapi observeret i forsøg ikke er baseret på randomisering i form af administration af BV er ikke tilstrækkelig grund til at bruge BV med cisplatin-baseret standard kemoterapi.

Det kan konkluderes, berettigelse for BV er et effektivt prognostisk faktor for patienter med ikke-squamous NSCLC, uanset BV brug. Virkningen af ​​selektionsbias bør nøje overvejes, når fortolkning af resultaterne af forsøg med modificerede støttekriterier. Yderligere undersøgelser er berettiget til at validere vores resultater.