PLoS ONE: Icotinib er en aktiv behandling af ikke-småcellet lungekræft: en retrospektiv Study

Abstrakt

Baggrund

Icotinib hydrochlorid er en roman epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) tyrosin kinaseinhibitor (TKI) med præklinisk og klinisk aktivitet i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Denne retrospektiv analyse blev udført for at vurdere effektiviteten af ​​icotinib på patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder

82 konsekutive patienter behandlet med icotinib som første (n = 24 ) eller anden /tredje linie (n = 58) behandling på tre hospitaler i Nanjing blev indrulleret ind i vores retrospektiv forskning. Svaret evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) blev anvendt til at vurdere tumor responser og den progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev evalueret af Kaplan-Meier-metoden.

Resultater

Median PFS var 4,0 måneder (95% CI 2,311-5,689). Median OS var 11,0 måneder (95% CI 8,537 til 13,463) i denne kohorte. Median PFS for første og anden /tredje linie var 7,0 måneder (95% CI 2,151 til 11,8) og 3,0 måneder (95% CI 1,042-4,958), hhv. Median OS til første og anden /tredje linie var 13,0 måneder (95% CI 10.305-15.695) og 10,0 måneder (95% CI 7,295 til 12,70), hhv. Hos patienter med EGFR-mutation (n = 19), icotinib signifikant reducerede risikoen for progression (HR 0,36, 95% CI 0,18-0,70,

s

= 0,003) og død (HR 0,10, 95% CI 0.02- 0,42,

s

= 0,002) sammenlignet med dem EGFR status ukendt (n = 63). De mest almindelige bivirkninger var akne-lignende udslæt (39,0%) og diarré (20,7%).

Konklusioner

Icotinib er aktiv i behandlingen af ​​patienter med NSCLC både i første eller anden /tredje linje, især hos de patienter huser EGFR-mutationer, med en acceptabel bivirkningsprofil

Henvisning:. Chen X, Zhu Q, Liu Y, Liu P, Yin Y, Guo R, et al. (2014) Icotinib er en aktiv behandling af ikke-småcellet lungekræft: En retrospektiv undersøgelse. PLoS ONE 9 (5): e95897. doi: 10,1371 /journal.pone.0095897

Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: 17. december, 2013; Accepteret: April 1, 2014; Udgivet: May 16, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist støttet af Program for udvikling af innovative forskerhold ved Jiangsu-provinsen Clinical videnskabelige og teknologiske projekter (Clinical Research center, BL 2.012.008), og af Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu højere uddannelsesinstitutioner (PapD) og af Provincial Initiative Program for Excellence discipliner, Jiangsu-provinsen, Kina. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

epidermal-vækst-faktor-receptor (EGFR) er en del af en signalvej, der regulerer tumorcelleproliferation, invasion, angiogenese, metastase, og apoptose [1]. EGFR tyrosin-kinase-inhibitorer (TKI’er) kan inhibere tumorceller ved at blokere EGFR signalering via binding til ATP bindingssted på tyrosinkinasedomæne af EGFR. Aktivering EGFR mutationer findes i omkring 60% af lunge adenokarcinomer i østasiatiske befolkning og ikkeryger eller tidligere lys ryger [2]. Talrige fase III undersøgelser har vist, at EGFR TKI’er såsom gefitinib eller erlotinib har stærke anti-tumor aktivitet og øge overlevelsen hos patienter med NSCLC, der huser aktiverende EGFR mutation ikke kun i anden og tredje linje [3], [4], [5], men også i første linje [2], [6], [7] og vedligeholdelsesbehandling [8], [9], [10].

Icotinib hydrochlorid er en ny type lille molekyle EGFR-TKI, udviklet og patenteret af Zhejiang BetaPharma Co., Ltd (Hangzhou, Zhejiang, Kina, patent nr WO2003082830). Dens kemiske navn er 4 – ((3-ethynylphenyl) amino) -6, 7-benzo-12-crown-4- quinazolinhydrochlorid. Den molekylære formel er C22H21N3O4 · HCI, med en lille molekylvægt på 427,88. Prækliniske undersøgelser viste, at icotinib er en potent og specifik EGFR TKI.

In vitro

icotinib kunne signifikant inhibere EGFR-tyrosinkinaseinhibitoren aktivitet ved en koncentration på 0,5 uM herunder EGFR (91%), EGFR (L858R) (99%), EGFR (L861Q) (96%), EGFR (T790M) (61%) og EGFR (T790M, L858R) (61%) [11]. I EGFR-muterede lung cancer cellelinier (PC-9 og HCC827), viste icotinib lignende antitumorvirkning sammenlignet med gefitinib [12].

In vivo

, icotinib stærkt hæmmede tumorvækst i flere xenograftmodeller i en dosisrelateret måde [11].

To fase I-studier evaluerede sikkerheden og tolerabiliteten af ​​icotinib i kinesiske patienter med NSCLC og andre faste tumorer [13], [14]. Generelt viste icotinib gunstige sikkerhed og tolerabilitet. Mild og reversibel udslæt, diarré og kvalme var de vigtigste bivirkninger. Især blev positive antitumoraktiviteter observeret hos patienter med fremskreden NSCLC. En dosis på 125 mg eller 150 mg q8h /dag blev anbefalet til fase II /III studier.

En randomiseret, dobbeltblindet fase III-undersøgelse [15] blev udført for at sammenligne effekten og sikkerheden af ​​icotinib med gefitinib i NSCLC patienter, der tidligere er behandlet med kemoterapi (ICOGEN) [16]. I alt 399 patienter med fremskreden NSCLC, som havde udviklet sig efter en eller to linjer af kemoterapi blev randomiseret til at modtage icotinib (n = 200, 125 mg hver 8. time) eller gefitinib (n = 199, 250 mg qd). Sammenlignet med gefitinib, icotinib forudsat tilsvarende median progressionsfri overlevelse (PFS, icotinib vs gefitinib: 4,6 måneder vs 3,4 måneder, HR 0,84, 95% CI 0,67-1,05) og overlevelse fordel (OS, icotinib vs. gefitinib: 13.3 måneder vs 13,9 måneder, HR 0,90, 95% CI 0,79-1,02). Som med gefitinib, biomarkør analyse afslørede, at EGFR mutation status var den stærkeste prædiktor for icotinib. Den PFS hos patienter behandlet med icotinib var 7,8 måneder i EGFR mutant undergruppe og 2,3 måneder i EGFR vildtype befolkning.

Baseret på de opmuntrende resultater af ICOGEN rapporteret i ASCO årsmøde i 2011 blev icotinib godkendt til anden eller tredje linje behandling af fremskreden NSCLC af staten Food and Drug Administration i Kina. Gefitinib og erlotinib har vist god effekt som første linie behandling i klinisk udvalgte patienter, mens icotinib har lignende molekylære struktur med gefitinib og erlotinib. Desuden icotinib er meget billigere end gefitinib eller erlotinib i Kina. Således var icotinib også et alternativt valg for første linie behandling i klinikken. Her har vi efterfølgende analyseret effekten af ​​icotinib om behandling af avanceret NSCLC patienter som første linje eller anden /tredje linie behandling i klinisk praksis.

Patienter og metoder

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af de tre sygehuse anmeldelse boards: den første og anden Affiliated Hospital i Nanjing Medical University, og Jinling Hospital i Nanjing University School of Medicine. Patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Patienter

Vi har udført en retrospektiv søgning af de medicinske journaler i første og anden Affiliated Hospital i Nanjing Medical University, og Jinling Hospital Nanjing University School of Medicine fra juli 2011 til februar 2013. Eksklusive patienterne modtog icotinib så videre eller senere linjer behandling og dem, hvis kliniske data ikke var tilgængelige, 82 patienter, som fik icotinib som første linje (n = 24) eller anden /tredje linie (n = 58) behandling blev indrulleret ind i vores retrospektiv søgning. Alle disse patienter fik oral icotinib i en dosis på 125 mg hver 8. time /dag kontinuerligt, indtil enten en sygdomsprogression (radiografisk eller åbenbar klinisk) eller alvorlig toksicitet blev observeret. Ingen andre kemoterapeutiske lægemidlet blev indgivet samtidigt med icotinib behandling.

Vurdering af Virkning og bivirkninger

Svaret evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) blev anvendt til at vurdere tumor respons [17] . Evalueringen var fra patienternes originale journaler og i nogle usikre tilfælde, blev re-evalatued af to radiolog (H.L Y.J, røntgenafdelingen i First Affiliated Hospital i Nanjing Medical University). Mål respons omfatter komplet respons (CR) og partielt respons (PR). sygdomsbekæmpelse blev defineret som CR, PR eller stabil sygdom (SD). Generelt efter start med icotinib blev den første evaluering udført til en måned, og derefter vurderet hver anden måned eller åbenlyse tegn på progression. PFS blev defineret som perioden fra den indledende administration af icotinib til tumor progression eller død uanset årsag (beregnet efter den begivenhed fandt sted først). OS blev defineret som spændvidden mellem starten af ​​icotinib og datoen for døden. Bivirkninger blev vurderet i henhold til fælles terminologi Kriterier for bivirkninger af National Cancer Institute (version 3.0) [18]. Kliniske data og resultater blev indsamlet ved patient journaler søgning, høring af lægerne, der har ansvaret, interview i klinikken og telefonopkald til patienterne eller deres pårørende.

Statistisk analyse

chi-square (χ2) test blev anvendt til tværpolitiske sammenligninger af responsraten og sygdomsbekæmpelse sats på et signifikansniveau på 5% (α = 0,05, to-sidet). PFS og OS blev opnået ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Log-rank testen blev anvendt til at sammenligne signifikans mellem grupperne. Multivariate Cox-regressionsmodel blev også brugt til at detektere hazard ratio. SPSS softwarepakke (SPSS 17,0 Inc., Chicago, IL, USA) blev anvendt.

Resultater

Patienter Kendetegn

I alt 82 patienter, som fik icotinib som først ( n = 24) eller anden /tredje (n = 58) linie behandling blev indrulleret i denne retrospektive analyse. Den mediane alder af befolkningen var 64 år. Alle patienter var kinesisk. De fleste patienter var ikke-rygere, havde adenocarcinom, stadium IV sygdom og relativt lav performance status (tabel 1). EGFR følsomme mutation blev fundet i 19 patienter (8 i første linje og 11 i anden /tredje linje), mens ukendt i de resterende tilfælde. Dette kan skyldes manglen på ordentlig væv og nogle patienter var tilbageholdende med at modtage genet detektion. Fem patienter havde diagnosticeret hjernemetastaser før de modtog icotinib. I andet /tredje linjer delmængde blev de mest anvendte kemoterapi for første /anden linje behandling pemetrexed + cisplatin /carboplatin, paclitaxel + cisplatin /carboplatin, docetaxel + cisplatin /carboplatin og gemcitabin + cisplatin. To patienter fik gefitinib som første linje behandling.

Svarprocent

CR, PR og SD af hele gruppen var 1%, 22% og 41%, henholdsvis en 65 % samlede sygdomskontrolrate. Tolv af 19 patienter (63%), der bærer EGFR-mutation oplevet et objektivt respons, hvilket var betydeligt højere end hos patienter med EGFR-status ukendt (7 ud af 63, 11%). Højere responsrater blev observeret i EGFR mutation positive patienter i første såvel som anden /tredje linje, mens en højere sygdomskontrolrate kun blev set i den første linje delmængde (tabel 2).

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse

Median progressionsfri overlevelse for de 82 patienter var 4,0 måneder (95% CI 2,311-5,689). Patienter, der bærer EGFR mutation havde en signifikant længere progressionsfri overlevelse (9,0 måneder, 95% CI 3,661 til 14,339) end dem med EGFR status ukendt (3,0 måneder, 95% CI 2,284-5,151,

s

= 0,001) eller hele population (

s

= 0,014) (Figur 1-1). Median progressionsfri overlevelse var 7,0 måneder (95% CI 2,151 til 11,849; Figur 1-2) i første linje delmængde og 3,0 måneder (95% CI 1,042-4,958, figur 1-3) i anden /tredje linje delmængde. Konsekvent, patienter med EGFR følsom mutation havde længere PFS både i første linje (

s

= 0,020) og i anden /tredje linje undergrupper (

s

= 0,034) sammenlignet med dem, hvis EGFR status var ukendt. Multivariat analyse ved hjælp Cox regressionsmodel tilkendegivet, at icotinib faldt betydeligt risikoen for progression hos patienter med EGFR-mutation sammenlignet med EGFR status unkown (HR, 0,36, 95% CI 0,18-0,70,

s

= 0,003). Hos patienter med EGFR-mutation icotinib viste nedsat risiko for progression i første linje delmængde, (HR 0,21, 95% CI, 0,05-0,97,

s

= 0,046), mens ubetydelig /tendens risikoreduktion i anden /tredje linie delmængde (HR, 0,51, 95% CI 0,24-1,07,

s

= 0,073).

1-1 viser PFS hos alle patienter i denne undersøgelse, 1-2 viser PFS i første linje delmængde, 1-3 viser PFS i anden /tredje linie delmængde.

2-1 viser OS hos alle patienter i denne undersøgelse, 2-2 viser OS i første linje delmængde, 2-3 viser OS i anden /tredje linie delmængde.

Median samlet overlevelse for alle patienter var 11,0 måneder (95% CI 8,537 til 13,463, Figur 2-1). I overensstemmelse med resultaterne i PFS, patienter med EGFR-mutation havde statistisk længere OS (ikke nået) end dem med EGFR status ukendt (MOS 9,0 måneder, 95% CI 7,207 til 10,793,

s

= 0,000) eller hele population (

s

= 0,001). Denne overlegenhed blev konsekvent observeret både i første og anden /tredje linje delmængder. Den mediane samlede overlevelse var 13,0 måneder (95% CI 10.305-15.695,) i første linje behandling undergruppe (Figur 2-2), og 10,0 måneder (95% CI 7,295 til 12,70) i ​​anden /tredje linie (Figur 2- 3). Multivariat analyse viste, at icotinib signifikant reducerede risikoen for død i EGFR mutation patienter (HR 0,10, 95% CI 0,02-0,42,

s

= 0,002). Denne betydelige reduktion blev fundet både i første linje (HR 0,27, 95% CI ,10-,87,

s

= 0,032) og anden /tredje linje delmængder (HR 0,18, 95% CI 0,04-0,75,

p

= 0,018).

Bivirkninger

Drug bivirkning blev registreret i 61 af 82 patienter (74,3%, tabel 3). De mest almindelige bivirkninger var hud-relaterede hændelser og diarré. Forekomsten af ​​acne-lignende udslæt og diarré var 39,0% og 20,7% hhv. Andre almindelige bivirkninger omfatter tør hud, oral sår, kvalme, træthed, forhøjet ALAT /ASAT, og leukopeni. Men de fleste af de bivirkninger var, grad 1 eller 2, og kun blev registreret to klasse 3 akne-lignende udslæt. Ingen mulig narkotikarelaterede interstitiel lungesygdom og narkotikarelateret dødsfald blev bemærket, og ingen patient havde dosisreduktion på grund af de utilsigtede hændelser. De to patienter med grad 3 udslæt nægtede at reducere dosis af icotinib, og symptomerne blev lindret gennem symptomatisk behandling.

Diskussion

Siden fremkomsten af ​​gefitinib og erlotinib, en roman TKI inhibitor, icotinib, har for nylig viste effekten i NSCLC [16]. Denne forholdsvis lille retrospektiv undersøgelse af en ny EGFR inhibitor, icotinib, i umarkerede NSCLC patienter fra tre hospitaler viste en opmuntrende sygdomskontrolrate (65%), progressionsfri overlevelse (4,0 m) og samlet overlevelse (11,0 m). Vi observerede, at en stor del af patienter, som reagerede på icotinib og længere PFS blev observeret hos patienter med EGFR mutation. Selvom OS hos patienter med EGFR mutation ikke blev nået, var statistisk længere end hos patienter med EGFR status ukendt. Disse resultater antyder aktivitet af icotinib i ikke-småcellet lungecancer, og robust aktivitet af icotinib hos patienter med EGFR mutation.

I den anden /tredje linie delmængde (n = 58), PFS var 3,0 m for alle patienter, 9,0 m for EGFR mutation patienter og 3,0 m for EGFR status ukendte patienter. OS var 10,0 for alle patienter, mens OS til EGFR mutation patienterne ikke blev nået. Disse resultater var ens med dem rapporteret i ICOGEN. I ICOGEN studiet blev patienter med NSCLC, der skred efter en eller to linjer af kemoterapi randomiseret til at modtage icotinib (150 mg tre gange daglig) eller gefitinib (250 mg qd). I icotinib gruppe, median PFS var 4,6 m for alle patienter og 7,8 m hos patienter med EGFR-mutation, og OS var 13,3 måneder, der kan sammenlignes med resultaterne af gefitinib gruppe [16], [19]. Gefitinib og erlotinib er blevet bredt testet som anden /tredje linie behandling for lungekræft i en række prospektive undersøgelser, såsom intrest [3], ISEL [5], TITAN [4] og BR.21 undersøgelse [20]. PFS af tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er) grupper i disse forsøg var fra 6,3 uger til 3,3 måneder, og OS varierede fra 5,3 til 7,6 måneder. Vores retrospektiv undersøgelse, baseret på den virkelige klinisk praksis, sammen med resultater fra ICOGEN, viste, at icotinib produceret en sammenlignelig fordel med gefitinib eller erlotinib, og oplyste, at det kunne være et alternativ valg for patienter i anden /tredje linie behandling.

i første linje delmængde, PFS og OS var 7,0 m og 13,0 m for alle patienter, 2,0 m og 11,0 m for EGFR status ukendte patienter hhv. PFS og OS til EGFR mutation patienter var ikke modent. I øjeblikket ingen anden undersøgelse rapporterer effekten af ​​icotinib som første linje behandling. Tre igangværende prospektive forsøg vil give mere information om aktiviteten af ​​icotinib i første linje (NCT01646450, NCT01665417, NCT01719536). Patienter i vores undersøgelse var alle asiatiske, 96% af dem havde adenocarcinom, 63% var kvinder, og 58% var ikke-ryger. Disse kliniske træk indikerer, at der kan være en relativ høj andel af EGFR mutation. Den PFS i denne undersøgelse var meget ens med det i patienter behandlet med gefitinib i iPass undersøgelse [2], der inkluderede patienter med klinisk berigelse af EGFR-mutation, herunder østasiatiske, kvindelig, ikke-ryger eller lys ryger og adenocarcinom. Sammenlignet med disse data i gefitinib og erlotinib undersøgelser, PFS og OS i denne undersøgelse var numerisk godt, i betragtning, at der var 55 patienter (67,1%) havde en PS ≥2 i denne population. Men man bør bemærke, at dette er en retrospektiv undersøgelse og vurdering skævhed forårsaget af kliniske læger kan eksistere, mens de ovennævnte undersøgelser af gefitinib og erlotinib blev alle potentielle randomiserede kontrollerede forsøg. Hertil kommer, at antallet af tilfælde i denne undersøgelse var lille, og dermed resultaterne kan være stærkt påvirket af enkeltsager, især dem med EGFR aktiv mutation.

EGFR mutation er en prognostisk faktor uanset behandling med EGFR TKI’er [21] eller kemoterapi [22]. Desuden er det også den stærkeste prædiktive faktor for effektiviteten af ​​EGFR TKI’er [2], ligeledes i den aktuelle undersøgelse, betydeligt bedre responsrater og overlevelse resultater blev konstateret hos patienter med EGFR mutation, sammenlignet med dem med EGFR status ukendt, i både første linje og anden /tredje linjer delmængder. Ren Guanjun et al [23] analyserede forholdet mellem EGFR mutationer og effekten af ​​icotinib i patienter, der deltog i et fase I studie, viste resultaterne, at EGFR exon 19 sletninger og exon 21 point mutation er prædiktive biomarkører for respons på icotinib hydrochlorid som sekund linje eller efterfølgende linjer af behandling. I ICOGEN studiet, PFS og OS var længere hos patienter med EGFR-mutation (7,8 m og 20,9 m, henholdsvis) end dem med EGFR-mutation-negative (2,3 m og 7,8 m, henholdsvis). , EGFR mutation status er således den stærkeste indikator at identificere hvilke patienter er mest sandsynligt at drage fordel af icotinib. Baseret på disse resultater og tidligere beviser fra gefitinib og erlotinib, bør påvises EGFR mutation når de overvejer brug af icotinib.

De bivirkninger i denne undersøgelse var ens med dem, der observeres i ICOGEN undersøgelse, mens numerisk mindre end de med gefitinib [2], [24], [25] og erlotinib [6], [26]. Selvom hudrelaterede hændelser og diarré var almindelige, de fleste af begivenhederne var grad 1, og ingen reduktion patient nødvendige dosis. Men de tilgængelige data for både effekten og sikkerheden af ​​icotinib er begrænsede, og der er behov for flere undersøgelser af den rolle, icotinib i behandlingen af ​​ikke-småcellet lungekræft. Udover ICOGEN undersøgelsen, 13 prospektive studier om icotinib er nu aktiv.

Det centrale svaghed ved denne rapport er dens tilbagevirkende kraft. Evalueringen af ​​effekt og toksicitet blev ikke foruddefineret. En anden svaghed er, at prøven var lille, især for den første linje delmængde. Desuden er det kun en lille del af patienterne havde EGFR status kendt både i første og anden /tredje linje.

I sammendrag, en hidtil ukendt TKI icotinib viste klinisk meningsfyldt aktivitet i behandlingen af ​​patienter med lunge-adenocarcinom, især hos de patienter, der huser EGFR-mutationer, med en acceptabel bivirkningsprofil. Resultaterne af de igangværende forsøg med icotinib vil give flere beviser for værdien af ​​icotinib i behandlingen af ​​NSCLC.

Tak

Vi takker patienterne og deres familier for deres støtte til dette arbejde. Vi takker kolleger i røntgenafdelingen for deres arbejde med billedbehandling (H.L Y.J)