PLoS ONE: Humant insulin ikke Forøg Blærekræft Risk

Abstrakt

Baggrund

Hvad enten human insulin kan fremkalde blærekræft er sjældent studeret

Metoder

refusion databaser alle taiwanske diabetespatienter fra 1996 til 2009 blev hentet fra National Health Insurance. En post dato blev fastsat til 1. januar 2004 og i alt 785,234 patienter med type 2-diabetes blev fulgt op for blærekræft forekomst indtil udgangen af ​​2009. Brugere af pioglitazon blev udelukket, og perioden siden indledningen af ​​insulin glargin (markedsført efter tilmeldningsfrist i Taiwan) blev ikke medtaget i beregningen af ​​opfølgning. Forekomster for p-pillebrugere, ikke-brugere og undergrupper af human eksponering insulin (ved hjælp tertil cutoffs af tid siden start insulin, behandlingens varighed og den kumulative dosis) blev beregnet, og de hazard ratio blev estimeret ved Cox regression.

Resultater

Der var 87,940 nogensinde-brugere og 697,294 ikke-brugere, med de respektive antal hændelser blærekræft 454 (0,52%) og 3330 (0,48%), og respektive forekomst af 120,49 og 94,74 pr 100.000 person- år. De overordnede hazard ratio (95% konfidensintervaller) viste en signifikant sammenhæng med insulin i alder køn-justeret modeller [1,238 (1,122-1,366)], men ikke i modellen justeret for alle kovariater [1,063 (0.951-1.187)] . Der var også en signifikant tendens til, var hazard ratio for de forskellige kategorier af dosis-respons parametre i alder køn justeret modeller, som blev ubetydelig, når alle kovariater blev justeret.

Konklusioner

Denne undersøgelse lindrer bekymring for en blærekræft risiko forbundet med human insulin. Passende justering for konfoundere er vigtig i vurderingen af ​​kræft risiko forbundet med en medicin

Henvisning:. Tseng C-H (2014) Humant insulin ikke Forøg blærekræft Risk. PLoS ONE 9 (1): e86517. doi: 10,1371 /journal.pone.0086517

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: Oktober 11, 2013; Accepteret: 15. december 2013; Udgivet: 20 Jan 2014

Copyright: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af National Science Council (NSC102-2314-B-002-067) i Taiwan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Diabetiske patienter har en betydeligt højere risiko for blærekræft i form af forekomst og dødelighed [1] – [3]. Men om brug insulin kan være ansvarlig for diabetes-relaterede blærekræft er ikke kendt, og det har sjældent blevet undersøgt.

I en nylig USA case-kontrol undersøgelse, diabetiske patienter behandlet med insulin havde en ubetydelig 2.2 fold højere risiko for blærekræft, mens sammenlignet med forsøgspersoner uden diabetes [4]. Men denne undersøgelse havde iboende begrænsninger til sin case-kontrol design, og var underdimensioneret med meget lille antal diabetespatienter både i tilfælde gruppen med blærekræft (diabetespatienter:

n

= 66, der blev behandlet med insulin:

n

= 7) og i kontrolgruppen uden blære kræft (diabetespatienter:

n

= 25, der blev behandlet med insulin:

n

= 7). Desuden har undersøgelsen ikke mellem de forskellige typer af diabetes (type 1-diabetes er afhængig af insulinbehandling) og de forskellige former for insulin (human insulin eller insulin-analoger), der anvendes, og ikke overveje den potentielle forstyrrende effekt af diabetes varighed ( insulin-brugere kan også have en længere diabetes varighed).

Nogle

in vitro

og observationsstudier forudsat beviser for en potentiel risiko for blærekræft i forbindelse med brug af insulin. En krydstale mellem insulin og epidermal vækstfaktor er blevet påvist i blæren cancercellelinier [5]. En anden nylig

in vitro

undersøgelse foreslået, at høje doser humant insulin eller insulin glargin kan fremme blærekræft proliferation via phosphatidylinositol 3-kinaser-uafhængige aktivering af Akt [6]. Blære cancerceller overeksprimerer insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF-1) [5] og en case-kontrol undersøgelse i mennesker viste, at patienter med blærecancer har højere niveau af IGF-1 og lavere niveauer af IGF-bindende protein-3 end deres kontroller [7].

insulin glargin, en langtidsvirkende insulinanalog, har en 6 til 8 gange højere bindingsaffinitet til IGF-1-receptoren end human insulin [8]. En nylig nested case-kontrol undersøgelse foreslået, at insulin glargin kan øge risikoen for alle kræftformer, mens human insulin og andre typer af insulinanaloger ikke øger risikoen for kræft [9]. Derfor insulin glargin og humant insulin kan have forskellige virkninger på udviklingen af ​​kræft.

Insulin glargin var den første insulin analog introduceret på markedet i Taiwan i februar 2004, men human insulin fortsat det mest almindeligt anvendte insulin i klinisk praksis. Derfor er det klinisk vigtigt at afklare, om human insulin er associeret med blærekræft. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at vurdere, om brugen humant insulin er forbundet med øget risiko for blærekræft hos patienter med type 2-diabetes mellitus, ved hjælp af National Health Insurance (NHI) databaser Taiwan.

Materialer og Metoder

Dette er en retrospektiv kohorte analyse ved hjælp NHI databaser, herunder alle patienter med en diagnose af diabetes mellitus i perioden fra 1996 til 2009 i Taiwan.

Siden marts 1995 blev en obligatorisk og universelt system af sygesikringen (det såkaldte NHI) blev gennemført i Taiwan. Alle kontraherede medicinske institutter blev anmodet om at indsende edb og standard påstand dokumenter til godtgørelse. Mere end 99% af borgerne er indskrevet i NHI og 98% af hospitalerne landsdækkende er under kontrakt med NHI. Det gennemsnitlige antal årlige læge besøg i Taiwan er en af ​​de højeste i verden, med cirka 15 besøg om året per indbygger i 2009.

The National Health Research Institute er den eneste institut, der er godkendt, som pr lokale regler , til håndtering NHI refusion databaser til akademisk forskning. Databaserne indeholder detaljerede optegnelser om hvert besøg for hver patient, herunder ambulante besøg, skadestuebesøg og hospitalsindlæggelse. Databaserne omfatter også primære og sekundære diagnostiske koder, receptpligtig ordrer, og hævdede udgifter. Denne undersøgelse blev godkendt af en etik gennemgang bestyrelsen for National Health Research Institutes med registreret godkendelsesnummer 99274.

identifikationsoplysninger af de personer var krypteret for beskyttelse af privatlivets fred. Diabetes blev kodet 250,1-250,9 og blærekræft 188, baseret på

International Classification of Diseases, niende Revision, Klinisk Ændring

(ICD-9-CM).

Vi hentede først databaser alle patienter, der var blevet diagnosticeret som havende diabetes og havde været under behandling med enten tabletbaserede diabeteslægemidler eller insulin i løbet af 1996-2009 fra hele nationen (

n

= 1.789.776). Den valgte optagelsesdato var 1. januar 2004 (før markedsføringen af ​​insulin glargin, at den første insulin analog markedsført i februar 2004 i Taiwan, udelukker den mulige anvendelse af insulinanaloger i undersøgelsen).

Efter at udelukke patienter, der havde en diagnose af diabetes efter år 2004 (

n

= 534,522), patienter der holdt en Svær sygelighed Card som havende type 1-diabetes (

n

= 5894, i Taiwan, patienter med type 1-diabetes blev udstedt en såkaldt “Svær sygelighed Card” efter certificeret diagnose og de blev frafaldes for meget af co-betalinger), patienter, der har en diagnose af blærekræft før 2004 (

n

= 7264), dem, der døde (

n

= 62.176) eller trak sig ud af NHI (

n

= 9512) før indrejse dato, duplikeres identifikationsnummer (

n

= 106), uklar oplysninger om fødselsdato eller køn (

n

= 5122), diabetespatienter uden refusion rekord efter oplysningerne dato (

n

= 232.308), patienter, der var blevet behandlet med pioglitazon (

n

= 235.287, at udelukke eventuel confounding af dette stof, fordi det for nylig er blevet udfordret med en højere risiko for blærekræft [10] – [12], og patienter, der var blevet ordineret med insulin kun én gang (

n

= 70.151), i alt 785,234 patienter med en diagnose af type 2-diabetes mellitus og under behandling med orale antidiabetiske midler eller insulin blev rekrutteret.

De, der nogensinde var blevet ordineret med insulin (human insulin) før indrejse dato blev defineret som nogensinde-brugere (

n

= 87.940, 11,2%); og ikke-brugere (

n

= 697.294, 88,8%) blev defineret som dem, der aldrig var blevet ordineret ved enhver anden insulinbehandling før indrejse dato. For at vurdere, om en dosis-respons sammenhæng kunne ses mellem insulin og blærekræft, blev tertil cutoffs for følgende tre variabler anvendes: gang siden start insulin i måneder, behandlingsvarighed i måneder og kumulativ dosis i enheder, blev beregnet ud fra databaserne og anvendes til analyser.

Alle co-morbiditet og kovariater blev bestemt som en status /diagnose før angivelsen dato. De ICD-9-CM koder for co-morbiditet var [3], [13], [14]: nefropati 580-589, urinvejene sygdom 590-599, hypertension 401-405, kronisk obstruktiv lungesygdom (en erstatning for rygning) 490-496, slagtilfælde 430-438, iskæmisk hjertesygdom 410-414, perifer arteriel sygdom 250,7, 785,4, 443,81 og 440-448, øjensygdom 250,5, 362,0, 369, 366,41 og 365,44, dyslipidæmi 272,0-272,4, hjertesvigt 398,91, 402,11, 402,91, 404,11, 404,13, 404,91, 404,93 og 428, og kræft end blærekræft 140-208 (ekskl 188). Medicin inkluderet rosiglitazon, sulfonylurea, meglitinid, metformin, acarbose, insulin, statin, fibrat, angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og /eller angiotensinreceptorblokker, calciumkanalblokker og non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler. Baseline egenskaber mellem nogensinde brugere og ikke-brugere blev sammenlignet ved Chi-square test.

Forekomsten tæthed af blærekræft blev beregnet for stadigt brugere og ikke-brugere og for forskellige undergrupper af eksponering. Tælleren for forekomsten var antallet af patienter med hændelse blærekræft i 6-års follow-up (fra 1. januar 2004 til 31. december 2009), og nævneren var den person-års opfølgning. For-pillebrugere, blev opfølgningen varighed enten censureret på datoen for indledning af insulin glargin eller blærekræft diagnose eller på datoen for den sidste registrering af de tilgængelige refusion databaser i individer uden uheld blærekræft. For ikke-brugere, blev opfølgningen censureret på datoen for insulin indledning (herunder human insulin eller insulin-analoger) eller blærecancer diagnose eller den sidste refusion rekord, afhængigt af alt efter hvad der forekommer først. Dette sikrede ingen eksponering for insulin enhver form hele opfølgningsperiode indtil censor i referent gruppen af ​​ikke-brugere; og ingen eksponering for insulin glargin i gruppen af ​​p-pillebrugere af human insulin.

Cox proportionel risiko regressions blev udført for at estimere hazard ratio for blærekræft for-pillebrugere versus ikke-brugere, og for de forskellige undergrupper af dosis-respons-parametre baseret på tertil cutoffs. De følgende to modeller blev skabt: 1) korrigeret for alder og køn (alder-sex-justeret model); og 2) justeret for alle variabler tidligere sammenlignet som baseline karakteristika mellem nogensinde brugere og ikke-brugere (fuld model). For at undgå overfitting af modellerne, blev også udført følgende følsomhedsanalyser. Først blev en baglæns elimination model, der anvendes til at identificere væsentlige variabler fra alle baseline karakteristika. Disse udvalgte kovariater blev derefter ind til estimering af justerede hazard ratio for den samlede risiko og for de forskellige dosis-respons parametre ( “modeller med udvalgte kovariater”).

Analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk software version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Tabel 1 sammenligner baseline karakteristika mellem-pillebrugere (

n

= 87.940) og ikke-brugere (

n

= 697,294) af human insulin. Alle variabler afveg betydeligt mellem de to grupper. Stadigt Brugerne blev karakteriseret ved højere alder, højere andel af hunkøn højere andel med en diabetes varighed ≥ 5 år, en højere andel af alle co-morbiditet og andet kræft, og en højere andel af anden medicin.

tabel 2 viser forekomsten af ​​blærekræft mellem nogensinde brugere og ikke-brugere af human insulin, og mellem de forskellige tertiles af dosis-respons parametre for menneskers eksponering insulin. Den samlede hazard ratio (95% konfidensinterval) for p-pillebrugere versus ikke-brugere af insulin var 1,238 (1,122-1,366) i modellen efter justering for alder og køn, og var 1,063 (0,951-1,187) i modellen efter justering for alle kovariater. I alder køn justeret modeller,-pillebrugere havde en signifikant højere risiko for blærekræft end ikke-brugere, og risikoen steget betydeligt i korrespondance til en højere dosis eksponering. Men ingen af ​​de hazard ratio var signifikant i den fulde modeller i enten den samlede risiko sammenligner-pillebrugere versus ikke-brugere, eller i dosis-respons analyser sammenligne forskellige tertiles af de tre parametre for menneskers eksponering insulin til ikke-brugere.

i følsomhedsanalyser, alder, køn, nefropati, urinvejene sygdom, sulfonylurea, metformin og andre kræftformer var betydelig i den tilbagestående elimination model, og de blev udvalgt til justering som kovariater i de “modeller med udvalgte kovariater “. Den samlede hazard ratio (1,107, 95% konfidensinterval: 0,995-1,232) og var hazard ratio for de forskellige tertil cutoffs (data ikke vist), der stammer fra disse modeller lignede dem stammer fra den fulde modeller og de var alle ikke signifikant. Konklusionerne i disse følsomhedsanalyser var i overensstemmelse med de observerede i de fulde modeller (tabel 2) fund.

Diskussion

Resultaterne af denne store befolkning-baseret undersøgelse foreslået, at udsættelse for human insulin kan synes at være forbundet med blærekræft i en dosis-respons mønster, hvis modellerne kun blev justeret for alder og køn (alder-sex-justeret modeller i tabel 2). Dog kan en sådan sammenslutning sandsynligvis forklares med andre vigtige confoundere, der kan være forbundet med både insulin og blærekræft risiko (fuld modeller i tabel 2).

Teoretisk set en confounder skal korreleret samtidigt med både eksponering (brug insulin) og resultatet (blærecancer), og det bør ikke være et mellemprodukt mellem eksponering og udfald [15]. Udover alder og mandlige køn, har vi tidligere identificeret en række vigtige risikofaktorer forbundet med blærekræft. Disse omfattede nefropati, urinvejene sygdom og statin brug [3]. Alle disse kunne udøve forstyrrende virkninger, fordi de er identificeret risikofaktorer for resultatet af blærekræft og er også stærkt korreleret med insulin brug (tabel 1). Derfor er en manglende justering for disse vigtige risikofaktorer i alder køn-justeret modeller (tabel 2) vil helt sikkert føre til biased estimater viser en betydeligt højere risiko for blærekræft i forbindelse med brug af insulin.

En vigtig klinisk implikation af den foreliggende undersøgelse er, at mens vurdering af den potentielle risiko for blærekræft forbundet med en bestemt medicin, kan justering for kun alder og køn ikke være tilstrækkelig til at udlede en årsag og virkning. De co-morbiditet, såsom nefropati og urinveje sygdomme bør altid overvejes til justering, da disse er vigtige risikofaktorer for blærekræft og er almindeligt ses i de diabetiske patienter, der kan have en lang varighed af diabetes og tilfældigvis bruge insulin. Selv om en

in vitro

undersøgelse foreslået, at højdosis human insulin kan fremme blærekræft celleproliferation [6], har den foreliggende undersøgelse ikke støtte, at anvendelsen af ​​humant insulin i klinisk praksis i den virkelige verden ville øge risikoen for blærekræft.

Insulin bruges altid på et sent tidspunkt af diabetes, når pankreatiske p-celler er opbrugt og mest orale antidiabetiske midler ikke i tilstrækkelig grad at kontrollere blodsukkeret. Derfor kan indikation skævhed eksistere, når det blev brugt i patienter med flere co-morbiditet der kan også være knyttet til blærekræft. I den foreliggende undersøgelse, betragtes vi de fleste af de vigtige co-morbiditet og medicin som potentielle konfoundere. Vi udelukkede brugere af pioglitazon og insulin glargin, fordi pioglitazon var blevet udfordret med en risiko for blærekræft [10] – [12] og insulin glargin kan være forbundet med en højere risiko kræft [9]. Resterende confounding måske ikke har været helt udelukket, selv hvis forstyrrende faktorer blev anset for justering i regressionsmodeller. Dog skal det bemærkes, at om insulin glargin ville øge risikoen for blærekræft kan ikke besvares her, og det skal undersøges i fremtidige studier.

Rygning er også en vigtig risikofaktor for blærekræft [ ,,,0],16], men vi havde ikke oplysninger om at ryge til justering og kunne kun overveje surrogater, der er stærkt relateret til rygning, såsom kronisk obstruktiv lungesygdom, iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde og perifer arteriel sygdom. Det menes, at resultaterne af den foreliggende undersøgelse ikke ville blive fordrejet, uden den egentlige justering for rygning, fordi der er ingen grund til at tro, at rygning er en afgørende faktor til brug insulin.

Animal [17] og

In vitro

[18] undersøgelser understøtter en rolle af IGF i blæren carcinogenese. Undersøgelser hos mennesker foretaget i USA [7], og i Irland [19] også fremlagt beviser for en sådan sammenhæng mellem IGF og blærekræft. Hos patienter med type 2-diabetes mellitus og insulinresistens, hyperinsulinæmi som følge af endogent hypersekretion kan aktivere IGF-vejen, hvilket stimulerer celleproliferation og inhiberer apoptose [20]. Men en forening med endogen insulin hypersekretion bør ikke umiddelbart oversættes til et scenarie af brugen af ​​exogent insulin til kontrol af blodsukker i de diabetespatienter.

Selv kan forekomme misklassifikation af blærekræft, sådan en sandsynlighed var lav fordi mærkede diagnoser skal udskrives i alle recepter udleveres til patienterne. Fejlmærkning af en kræftdiagnose ville ikke være acceptabelt for patienterne, når de så diagnosen. Fordi databaserne blev afledt fra hele befolkningen, var der ingen bekymring for potentiel selektionsbias relateret til prøveudtagning fejl.

Denne undersøgelse har flere styrker. Databaserne omfattede alle påstand optegnelser om ambulante besøg, skadestuebesøg og hospitalsindlæggelse, og vi fanget diagnoserne fra alle kilder. Kræft betragtes som en alvorlig sygelighed af NHI og de fleste medicinske co-betalinger kan fraviges. Desuden er der en lav drug omkostningsdeling kræves af NHI og patienter med visse betingelser, såsom lav indkomst husstand, veteraner eller patienter med receptpligtig refills for kronisk sygdom er fritaget for narkotika omkostningsdeling [21]. Derfor opdagelse sats for blærekræft ville ikke tendens til at variere fra forskellige sociale klasser. Brugen af ​​journal reducerede også den potentielle skævhed relateret til selvrapportering.

begrænsninger Undersøgelsen omfattede en mangel på faktiske måledata for konfoundere såsom fedme, rygning, alkoholindtagelse, vand indtag, familie historie, livsstil , kost, bruge hårfarve, og nogle erhvervsmæssig eksponering og genetiske parametre. Desuden havde vi ikke biokemiske data til evaluering af deres virkning. En anden begrænsning er den manglende information om sortering og iscenesættelse af blærekræft.

Sammenfattende nærværende undersøgelse lindrer bekymring for en blærekræft risiko forbundet med den almindeligt anvendte human insulin. Det påpeger også vigtigheden af ​​passende justering for potentielle konfoundere, som kan korrelerer med både insulin og blærekræft. Men om insulin glargin kan øge risikoen for blærekræft er et spørgsmål afventer yderligere undersøgelser.