PLoS ONE: prognostiske værdi af MET Gene Copy Nummer og Protein Expression i patienter med Kirurgisk resektion Ikke-småcellet lungekræft: En metaanalyse af Udgivet litteratur

Abstrakt

Baggrund

Den prognostiske værdi af kopien nummer (GCN) og protein udtryk for mesenchymale-epitelial overgang (MET) gen for overlevelse af patienter med ikke-småcellet cancer (NSCLC) forbliver kontroversiel. Denne undersøgelse har til formål at omfattende og kvantitativt vurdere egnetheden af ​​MET GCN og protein-ekspression til at forudsige patienternes overlevelse.

Metoder

PubMed, Embase, Web of Science og Google Scholar blev søgt efter artikler, der sammenligner samlet overlevelse hos patienter med høj MET GCN eller proteinekspression med dem med lavt niveau. Puljet hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved hjælp af den tilfældige og de faste-effects modeller. Undergruppe og følsomhedsanalyser blev også udført.

Resultater

Atten støtteberettigede undersøgelser indskrive 5.516 patienter blev identificeret. Poolede analyser viste, at høj MET GCN eller protein-ekspression blev forbundet med dårlig samlet overlevelse (OS) (GCN: HR = 1,90, 95% CI 1,35-2,68,

s

0,001; proteinekspression: HR = 1,52 , 95% CI 1,08-2,15,

s

= 0,017). I asiatiske populationer (GCN: HR = 2,22, 95% CI 1,46-3,38,

s

0,001; proteinekspression: HR = 1,89, 95% CI 1,34-2,68,

s

proteinekspression: HR = 1,69, 95% CI 1,31-2,19,

s

0,001). Resultaterne var ens for multivariat analyse (GCN: HR = 1,61, 95% CI 1,15-2,25,

s

= 0,005; proteinekspression: HR = 2,18, 95% CI 1,60-2,97,

p

0,001). Resultaterne af følsomhedsanalysen blev ikke væsentligt ændret, og ikke drage forskellige konklusioner

Konklusioner

Øget MET GCN eller protein-ekspression signifikant associeret med dårligere overlevelse hos patienter med kirurgisk resektion NSCLC.; Disse oplysninger kunne potentielt yderligere stratificere patienter i klinisk behandling

Henvisning:. Guo B, Cen H, Tan X, Liu W, Ke Q (2014) prognostiske værdi af MET Gene Copy Nummer og Protein Expression i patienter med kirurgisk resektion Ikke-småcellet lungekræft: En metaanalyse af Offentliggjorte litteratur. PLoS ONE 9 (6): e99399. doi: 10,1371 /journal.pone.0099399

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: 23. marts 2014 Accepteret: 14 maj 2014; Udgivet: 12 Jun 2014

Copyright: © 2014 Guo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er inkluderet i papiret

Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft fortsætter med at være de mest almindelige og dødelige maligne kræft på verdensplan [1]. Selv om der er observeret store fremskridt i forvaltningen af ​​denne sygdom i det seneste årti, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er fortsat en dødelig sygdom, og forbedring af dårlig prognose (5-års overlevelse på ca. 15%) er fortsat en udfordring [2 ]. Flere uafhængige prognostiske faktorer, såsom performance status, sygdomsstadie, alder, køn og mængden af ​​vægt tabt, er tidligere blevet identificeret til forudsigelse overlevelse [3]. Selv om anvendelsen af ​​disse faktorer er blevet bredt accepteret, at prognosen for NSCLC er ikke tilstrækkeligt forudsigelige, hvilket yderligere prognostiske markører er nødvendige for mere præcis estimering.

MET-gen, som ligger på 7q21-Q31, er en potentiel prognostisk genetisk markør, som koder for en receptortyrosinkinase for HGF /scatter factor (SF) [4]. Met-receptor-tyrosinkinase aktiveres via phosphorylering og beslægtede ligand HGF, der fører til aktivering af en række downstream pathways, såsom phosphoinositid-3-kinase (PI3K), Ras-Rac /Rho, Ras mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phospholipase C-γ signalveje, i flere typer af humane cancere, herunder NSCLC [5]. HGF /Met-signalering fremmer biologiske aktiviteter, hvilket resulterer i tumorvækst, angiogenese og udviklingen af ​​invasive fænotyper, hvilket gør denne receptor et attraktivt mål for den potentielle anticancer-behandling af NSCLC [6] – [8]. Ændringer i MET-genet, herunder amplifikation, overekspression og mutationer, er blevet beskrevet i en række faste tumorer, herunder bryst- og esophageal cancere [9], [10]. Satsen for MET forstærkning i NSCLC stadig kontroversielt, der spænder fra 3% til 10%, afhængig af påvisningsmetoden og cut-off kriterier [11], [12]. De fleste undersøgelser har indikeret en negativ prognostisk effekt af høj MET GCN på NSCLC overlevelse [11] – [17], men andre undersøgelser har ikke bekræftet dette fund [18] – [21]. MET overekspression i NSCLC er variabel varierende fra 5% til 75%. Flere undersøgelser har vist, at overekspressionen af ​​MET er forbundet med dårligt resultat [13], [19], [21] – [26]. Men den prognostiske relevans af MET overekspression fortsat uklart.

Med det formål at få et bedre indblik i den prognostiske værdi af kopien nummer eller protein ekspressionen af ​​MET genet for overlevelsen af ​​patienter med ikke-småcellet kræft, vi gennemførte den første omfattende meta-analyse af publiceret litteratur om dette emne.

Materialer og metoder

Identifikation og udvælgelse af relevante undersøgelser

PubMed, Embase, Web af Videnskab og Google Scholar blev søgt efter artikler om markedsøkonomisk GCN, MET proteinekspression, sygdomsstatus og overlevelse hos patienter med NSCLC. Den sidste søgning opdatering var 12. december 2013. søgestrategi omfattede følgende mesh vilkår og søgeord variabelt kombineret: “Proto-onkogenproteiner c-met” [Mesh], “Carcinoma, Ikke-småcellet” [Mesh ], “MET”, “c-met”, “mødte Proto-onkogenproteiner” “hepatocytvækstfaktor Receptor”, “Scatter Factor Receptor”, “HGF Receptor”, “mødte genkopiantallet” “lungekræft”, “NSCLC “,” prognose “,” prognostisk “og” overlevelse “. Vi har ikke anvendt nogen sprog restriktioner

Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier inklusionskriterierne blev anset for denne meta-analyse:. (I) Kliniske forsøg og potentielle eller retrospektive kohorteundersøgelser undersøger korrelationen af ​​MET GCN og protein udtryk status med OS af NSCLC patienter; (II) Målemetoder, herunder fluorescerende

in situ

hybridisering (FISH), revers transkription-polymerasekædereaktion (RT-PCR), og immunhistokemi (IHC); og (III) Rettens tilstrækkelige oplysninger til vurdering af hazard ratio og 95% konfidensintervaller. Kun undersøgelser offentliggjort i peer-reviewede tidsskrifter indgik data fra breve og møder abstracts ikke var støtteberettigede. To forskere (B.P.G og H.C) uafhængigt screenet og bestemt de relevante undersøgelser. Eventuelle uoverensstemmelser blev afgjort gennem diskussion indtil konsensus blev nået.

Dataudtræk

To korrekturlæsere uafhængigt (B.P.G og H.C) udvindes de relevante data fra hver undersøgelse og efterfølgende vurderet de data til at anslå pålidelighed. Følgende oplysninger er indhentet fra MET GCN undersøgelser: den første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, inklusion periode, antal patienter (mand /kvinde), alder på diagnosetidspunktet (gennemsnit, median, range), tumor fase , metode MET GCN afsløring, cutoff værdien af ​​høj MET GCN, histologi, antal patienter med høj MET GCN, behandling, tidspunkt for opfølgning (median, middelværdi, interval), og OS-data. Opnået fra hver MET proteinekspression undersøgelse oplysningerne første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, inklusion periode, antal patienter (mand /kvinde), alder på diagnosetidspunktet (gennemsnit, median, range), tumor fase, metode MET proteinekspression afsløring, prøve, cutoff, antistoffer, histologi, antal patienter med høj MET proteinekspression, behandling, tidspunkt for opfølgning (median, middelværdi og rækkevidde), og OS-data.

kvalitetsvurdering

To forfattere (BPG og XHT) uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​de udvalgte undersøgelser ved hjælp af Newcastle-Ottawa Skala for kohortestudier (NOS) [27]. Dette værktøj omfatter parametre tre kvalitet: udvælgelse, sammenlignelighed og resultatet vurdering. “Stjerner” blev tildelt for at demonstrere “høj” kvalitet. Stjernerne blev efterfølgende tilsat, og bruges til at sammenligne den samlede kvalitet på en kvantitativ måde. En konsensus korrekturlæser (H.C) løst nogen observerede uoverensstemmelser.

Statistisk analyse

De primære resultater blev stratificeret efter MET GCN (høj vs. lav) og proteinekspression (høj vs. lav). HRS og 95% CIs blev kombineret for at opnå den effektive værdi. Når HR ikke blev rapporteret i en artikel, blev denne parameter beregnes ved hjælp af metoder Parmar et al [28].

En heterogenitet test baseret på

I

2

og Q statistik blev udført. Heterogenitet enkelte HRs blev beregnet ved hjælp af

Χ

2 tests i overensstemmelse med den metode Peto [29]. Signifikant heterogenitet blev bestemt ved en

s Drømmeholdet værdi mindre end 0,10.

jeg

2

blev anvendt til at kvantificere uoverensstemmelser, hvor en værdi på 0% angiver ingen observerede heterogenitet, er en værdi mindre end 25% angiver lav heterogenitet, er en værdi 25,1-50% indikerer moderat heterogenitet, og en værdi større end 50% indikerer betydelig heterogenitet [30]. Hvornår blev observeret heterogenitet mellem primære studier blev det tilfældige effekter anvendte model. Hvor der ikke observeres heterogenitet, blev det faste virkninger model, der anvendes til analyse [31]. HR 1 indebærer dårligere overlevelse for gruppen med høj MET GCN eller protein udtryk. Virkningen af ​​MET på overlevelse blev betragtet som statistisk signifikant, når 95% CI ikke overlapper 1. Analyser af undergrupper blev udført ved hjælp af forskellige metoder til at detektere MET GCN og protein udtryk, adfærd univariate og multivariate analyser, og vurdere de histologiske undertyper og etniske kilde.

Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Egger test [32] blev anvendt til at påvise potentielle publikationsbias. Statistisk signifikans blev anset for en

s

-værdi på mindre end 0,05 for resumé HR og offentliggørelse fordomme. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

I alt 939 poster blev identificeret ved den primær edb litteratursøgning. Efter screening af titler og abstracts blev enogtredive artikler revideres yderligere i detaljer. Som angivet i søgningen rutediagram (figur 1) blev 18 studier endelig inkluderet i meta-analyse [11] – [26], [33], [34]. 6 undersøgelser, overlevelsesdata for både MET GCN og proteinekspression er opført to gange i tabel 1 og tabel 2 henholdsvis [13], [14], [18] -. [20], [21]

MET, mesenchymale-epitelial overgang; GCN, genkopiantallet. Vejviser

Undersøgelse egenskaber

For MET GCN, de fleste studier var retrospektive kohorter og kun én undersøgelse var en prospektiv kohorte. I alt 11 undersøgelser [11] – [21], analysere 2.866 patienter til behandling GCN og OS hos patienter med NSCLCs. Seks af disse undersøgelser anvendte FISH [11], [21], [14] – [16], [19], en undersøgelse ansat SISH [18], en undersøgelse ansat BISH [20] og tre studier beskæftiget RT-PCR [13 ], [17], [21]. Medianen undersøgelse stikprøvestørrelse var 189 (interval 61-844). Hyppigheden af ​​høj MET GCN varierede fra 4% til 22% i de støtteberettigede studier. I denne analyse blev 9 studier (2230 patienter, 74%) gennemført i asiatiske befolkningsgrupper [12] – [17], [19], [20], [21], og 2 studier (636 patienter, 26%) blev udført i ikke-asiatiske delmængder [11], [18]. Syv studier involverede NSCLCs alle histologiske undertyper [11], [13], [16] – [20], tre undersøgelser omfattede adenocarcinom [14], [15], [21], to undersøgelser involverede NSCLCs alle histologiske undertyper og adenocarcinom [19], [20], og to undersøgelser omfattede pladecellekræft [12], [19]. I alt 9 studier indeholdt oplysninger om alle kræft stadier (I-IV) [11] – [13], [15] – [20], og 2 undersøgelser indeholdt oplysninger om kræft trin I-III [14], [21] . I alt 7 af de 12 studier (58,3%) rapporterede, at en høj MET GCN var en dårlig prognostisk faktor for overlevelse [11] – [17], og de resterende 4 studier (41,7%), at ingen statistisk signifikant virkning af en høj MET GCN på overlevelse blev observeret [18] – [21], uanset om disse undersøgelser anvendte univariate eller multivariate analyser. De vigtigste elementer i de støtteberettigede undersøgelser er opsummeret i tabel 1.

For MET proteinekspression, alle berettigede undersøgelser var retrospektive kohorter. I alt 2.650 patienter blev inkluderet i 13 undersøgelser [13], [14], [18] – [20], [21] – [26], [33], [34], med stikprøvestørrelser spænder fra 61 til 883 patienter (median 125). I alle 13 undersøgelser blev immunhistokemi anvendt til at detektere MET ekspression i paraffinindlejrede prøver. Elleve studier (2283 patienter, 86%) blev udført i asiatiske befolkningsgrupper [13], [14], [19], [20], [21], [23] – [26], [33], [34], og to undersøgelser (367 patienter, 14%) blev udført i ikke-asiatiske delmængder [18], [22]. Samlet set otte undersøgelser omfattede NSCLCs alle histologiske undertyper [13], [18] – [20], [22], [23], [26], [33], og fem undersøgelser omfattede adenocarcinom [14], [21] , [24], [25], [34]. Syv studier undersøgte patienter på alle kræftpatienter stadier (I-IV) [13], [18] – [20], [24], [25], [26], mens seks studier berørte patienter på trin I-III (inkluderer IA -IIIB) [14], [21] – [23], [33], [34]. Otte ud af 13 undersøgelser identificeret højt MET proteinekspression som indikator for dårlig prognose [13], [19], [21] – [26], og de resterende 5 studier viste ingen statistisk signifikant effekt af høj MET ekspression på overlevelse [14] [18], [20], [33], [34], uanset om disse undersøgelser anvendte univariate eller multivariate analyser. De vigtigste elementer i de 13 støtteberettigede studier er opsummeret i tabel 2.

Kvalitativ vurdering

Undersøgelsen kvalitet blev vurderet ved hjælp af Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, genererer scoringer fra 4 til 9 ( med et gennemsnit på 5,85), med en højere værdi indikerer bedre metode. Resultaterne af vurderingen kvalitet er vist i supplerende tabel S1.

Virkningen af ​​MET genkopital på overlevelse

For OS, den anslåede samlet HR for øget MET GCN, hjælp univariate og multivariate analyser, var 1,90 (95% CI: 1,35-2,68;

s

0,001) i elleve undersøgelser [11] – [21] og 1,61 (95% CI: 1,15-2,25;

s

= 0,005) i ni undersøgelser [11] – [14], [16] – [19], [21]. Der var heterogenitet mellem studier for både univariate (

I

2

= 58,0%,

s

= 0,008) og multivariat (

I

2

= 71,5 %,

s

0,001) analyser (figur 2). Yderligere analyse viste, at den observerede heterogenitet afspejlede inddragelse af undersøgelserne af Sun et al [13] og Dziadziuszko et al [18] Når disse undersøgelser blev udelukket fra meta-analyse blev mindre heterogenitet observeret (

I

2

= 4,2%,

s

= 0,400;

I

2

= 0%,

s

= 0,488), og de samlede resultater forblev stort uændret (HR for univariat analyse: 1,74, 95% CI: 1,40-2,15,

s

0,001; HR for multivariat analyse: 1,53, 95% CI: 1,26-1,87,

s

. 0,001)

Forest plot viser (A) den kombinerede relative HR til OS ved univariat analyse; (B) den kombinerede relative HR til OS af multivariat analyse

Når grupperet efter histologiske undertyper, den kombinerede HR for NSCLC undersøgelserne var 1,89 (95% CI: 1,26-2,84)., Den poolede HR for adenocarcinom var 1,49 (95% CI: 1,05-2,10) og den kombinerede HR for pladecellekræft var 1,64 (95% CI: 0,54-4,60) (Figur 3) (tabel 3). For asiatiske befolkninger, blev den øgede MET GCN signifikant forbundet med nedsat OS i ni studier (HR = 2,22; 95% CI 1,46-3,38;

s

0,001), men disse resultater blev ikke observeret for ikke- asiatiske befolkningsgrupper (HR = 1,21; 95% CI 0,55-2,67;

s

= 0,630) (Figur 3) (tabel 3). Når grupperet efter de forskellige metoder til bestemmelse af MET GCN, de kombinerede HRs for FISH (herunder SISH og BISH) og RT-PCR undersøgelser var 1,66 (95% CI: 1,28-2,16) og 2,95 (95% CI: 0.80- 10.91), henholdsvis (figur 4). Vejviser

Virkningen af ​​MET proteinekspression på overlevelse

Den kombinerede HR for de ni undersøgelser [13], [14 ], [18] – [20], [21], [23], [24], [34] (involverer 2151 tilfælde) indgår i univariate analyse var 1,52 (95% CI: 1,08-2,15,

s

= 0,0017), hvilket indikerer, at MET overekspression haft værre overlevelse virkning hos patienter med NSCLC (figur 5). Fordi betydelig inter-studie heterogenitet (

I

2

= 75,8%,

s

0,001) blev observeret, vi anvendte den tilfældige effekter model. En undersøgelse [20] tegnede sig for denne forskellighed; udelukkelsen af ​​denne undersøgelse fra metaanalysen resulterede i mindre heterogenitet (

I

2

= 15,2%,

s

= 0,314), og de samlede resultater forblev stort set uændret (HR = 1,84, 95% CI:. 1,45-2,33,

s

0,001)

Forest plot viser (A) den kombinerede relative HR til OS ved univariat analyse; (B) den kombinerede relative HR til OS af multivariat analyse.

Otte undersøgelser [13], [19], [21], [22], [24], [25], [26 ], [33] (omfattende 1254 tilfælde) blev inkluderet i den multivariate analyse af MET proteinekspression til OS. Den samlede HR viste en signifikant øget risiko for dødelighed hos patienter med MET positivitet (HR = 2,18, 95% CI: 1,60-2,97,

s

0,00) (Figur 5). Fordi betydelig heterogenitet (

I

2

= 57,5%,

s

= 0,021) blev observeret blandt disse undersøgelser, en random-effects model blev anvendt. Den observerede heterogenitet kan afspejle forskellen i befolkningerne undersøgt og eksperimentelle metoder. Onisuka et al [21] og Liu et al [26] udgjorde nogle af de observerede heterogenitet; udelukkelsen af ​​disse undersøgelser fra meta-analyse resulterede i mindre heterogenitet (

I

2

= 25,9%,

s

= 0,24), og de samlede resultater forblev stort set uændret (HR = 2,00, 95% CI: 1,55-2,57,

s

0,001)

Når grupperet efter histologiske undertyper, den kombinerede HR for NSCLC undersøgelserne var 1,72 (95% CI.: 1,10-2,69), og den poolede HR for adenocarcinom var 1,69 (95% CI: 1,31-2,19) (figur 6) (tabel 3). For asiatiske befolkninger blev MET overekspression signifikant forbundet med nedsat OS i ni studier (HR = 1,89; 95% CI 1,34-2,68;

s

0,001), men disse resultater blev ikke observeret i ikke-asiatiske befolkninger (HR = 1,28; 95% CI 0,48-3,43;

s

= 0,623). (Figur 6)

Følsomhedsanalyser og publikationsbias test

følsomheden analyse viste, at udelade en enkelt undersøgelse ikke havde indflydelse på puljede HRs. For MET GCN, viste en mere formel evaluering ved hjælp Egger test ingen tegn på signifikant publikationsbias (

s

= 0,352 for univariat analyse og

s

= 0,063 for multivariat analyse). For MET proteinekspression, var der ingen tegn på signifikant publikationsbias (Egger test:

s

= 0,076 for univariat analyse og

s

= 0,116 for multivariat analyse).

Discussion

MET har for nylig fået opmærksomhed som en molekylær mål for behandling af NSCLC. Forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for anti-MET behandling kræver den korrekte vurdering af virkningen af ​​MET GCN og proteinekspression på patientens overlevelse.

De resumestatistikker opnået fra 18 publicerede studier, herunder 5.516 patienter med NSCLC, viste, at høj MET GCN eller proteinekspression betydeligt forudsagde den fattige OS af NSCLC-patienter (gen kopi: HR 1,90, 95% CI 1,35-2,68; proteinekspression: HR 1,52, 95% CI 1,08-2,15). Den undergruppe analyse viste, at høj MET GCN eller protein ekspression blev også signifikant associeret med dårlig prognose i asiatiske lande (gen kopi: HR 2,22, 95% CI 1,46-3,38; proteinekspression: HR 1,89, 95% CI 1,34-2,68), men den samme tendens blev ikke observeret i den ikke-asiatiske delmængde (gen kopi: HR 1,21, 95% CI 0,55-2,67; proteinekspression: HR 1,28, 95% CI 0,48-3,43). Den foreliggende undersøgelse blev udført ved anvendelse univariat analyse efterfulgt af yderligere multivariat analyse. Resultaterne af meta-analyse viste, at høj MET GCN eller protein ekspression i NSCLC-patienter blev forbundet med dårlig OS (univariate analyse). Denne effekt var også signifikant efter multivariat analyse, der viser, at MET GCN eller protein udtryk kan være en uafhængig prognostisk faktor for OS i NSCLC.

De anvendes til at påvise MET GCN metoder påvirket betydningen af ​​disse resultater. De kombinerede HRs af 8 FISH (inkluderet SISH og BISH) og 3 RT-PCR undersøgelser var 1,66 (95% CI: 1,28-2,16) og 2,95 (95% CI: 0,80-10,91), hhv. Vi observerede, FISH, i stedet for RT-PCR, var den mest anvendte teknologi til bestemmelse af genkopitallet. I klinisk praksis, selv om realtids-PCR er en enkel og hurtig metode, resultaterne ikke direkte afspejler cancerceller, fordi DNA typisk isoleres fra hele vævsprøver, der også indeholder normale epitelceller, inflammatoriske celler og fibroblaster. FISH er generelt accepteret som en bedre teknik end RT-PCR til evaluering genkopital fordi FISH kan anvendes på formalinfikserede paraffinindlejrede tumorvæv arkiveret til rutinemæssig patologisk diagnose, hvilket vil lette den eksklusive estimering af tumorceller. Derfor FISH er den mest anvendte teknik i klinisk praksis til påvisning af genamplifikation at bestemme terapeutiske strategier, såsom HER2 FISH i brystcancer. De opnåede i nærværende undersøgelse Resultaterne viste, at øget MET GCN, vurderes ved hjælp af FISH, var en prædiktor for dårligere overlevelse i NSCLC. På grund af det lille antal primære undersøgelser under anvendelse af RT-PCR til analyse, påvisning af potentielt vigtige forskelle var begrænset. Desuden IHC var den metode, der typisk anvendes til påvisning MET proteinekspression. IHC er standardmetoden til bedømmelse af proteiner (fx HER2 og EGFR), og der var konsistens i vurderingsprocessen blandt undersøgelser. Resultaterne af den foreliggende meta-analyse viste, at MET overekspression var associeret med dårligere overlevelse.

Desuden resultaterne af den foreliggende undersøgelse viste, at høj MET GCN eller protein ekspression var en uafhængig negativ prognostisk faktor i NSCLC. Men den prognostiske betydning af MET GCN ifølge histologi NSCLC stadig uklar. Gå et al [12] rapporterede, at SCC patienter med MET forstærkning viste markant kortere OS end dem uden MET forstærkning. I modsætning til disse resultater, den systematiske gennemgang viste, at høj MET GCN eller protein udtryk er en værre markør for døden risiko lungeadenokarcinom end i pladecarcinom. Disse resultater viste, at MET amplifikation kan være involveret i onkogenese af SCC og ADC. Forskellene i de to modsatrettede resultater blev påvirket af to SCC undersøgelser rapporterer en sammenhæng mellem MET GCN og overlevelse, og disse data ikke var tilstrækkelige til at bestemme den prognostiske værdi af MET-ekspression i SCC.

Park et al [ ,,,0],19]. viste, at MET FISH-positive og MET IHC-positive patienter havde signifikant kortere overlevelse. De opnåede i den foreliggende undersøgelse resultater giver også lignende bevis for, at behandling er en negativ prognostisk faktor, der yderligere understøtter anti-Met-strategier, uanset MET CGN eller MET overekspression. Således når patienterne blev inddelt i henhold til EGFR FISH resultater, MET positivitet havde prognostiske implikationer kun blandt EGFR FISH-negative patienter. Dette fund har konsekvent rapporteret i de seneste undersøgelser [11], [12], hvilket tyder på, at anti-MET medicin kan være gavnligt for EGFR FISH-negativ NSCLC patienter, der ikke i første omgang udvalgt til EGFR TKI behandling.

Vi observeret en betydelig grad af interstudy heterogenitet. Forskelle i påvisningsmetoder, typer og antal af målgener eller antigener, prøveudtagningssteder og tidspunkter samt demografiske eller clinicopathologic data fra de inkluderede patienter, bør betragtes som potentielle kilder til heterogenitet. I denne undersøgelse blev signifikant heterogenitet observeret blandt de inkluderede studier. Selvom vi brugte random og faste-effects modeller til at samle data, kilden til heterogenitet forblev ukendt. I øvrigt har følsomhedsanalyse ikke klarlægge årsagen til heterogenitet observeret i denne undersøgelse. Undersøgelserne af Sun et al [13] og Dziadziuszko et al [18] primært tegnede sig for heterogenitet observeret i MET GCN. Selvom Sun et al. brugte RT-PCR, var det ikke muligt at løse dette tekniske problem, da disse undersøgelser benyttede de samme primere og andre PCR-betingelser. Dziadziuszko et al [18] anvendte sølv

in situ

hybridisering (SISH). Sølv

in situ

hybridisering (SISH) er en ny teknologi til gen-kopi vurdering, med nogle kliniske fordele sammenlignet med FISH. Først prøverne analyseres ved anvendelse af traditionel lysmikroskopi med konserverede cellemorfologi baseret på automatisering. Den nye teknologi letter evalueringen af ​​dias gennem lysmikroskopi til samtidig visualisering af forstærkede signaler og cellemorfologi, overvinde ulempen ved FISH hvor de fluorescerende signaler gradvist fade over tid. Denne forskel kan forklare den observerede heterogenitet.

Faktorer associeret med immunfarvning kan også bidrage til den observerede heterogenitet. Onisuka et al [21] og Liu et al [26] anvendte de samme antistoffer, men forskelle i farvning teknikker og evalueringskriterier for markedsøkonomisk behandling positivitet kan bidrage til heterogenitet mellem studier. Udelukkelsen af ​​denne undersøgelse fra analysen kun delvist reduceret heterogenitet, potentielt afspejler immunhistokemi teknikker (forskellige definitioner af tærskel positivitet, brug af mAb på forskellige koncentrationer og uens farvningsprotokoller) eller patientkarakteristika (type af patienter, sygdom karakteristika). Disse faktorer kan ikke kun bidrage til den observerede statistiske heterogenitet men også den kliniske heterogenitet. Klinisk heterogenitet kan skyldes de forskellige patienter (med forskellig alder, tumorstørrelse, klinisk udvikling, etnicitet, fysiske tilstand, etc.), diverse behandlingstyper, forskellige behandlingsprotokoller, forskellige doser og stoftyper mv Desuden forskelle i primære antistoffer , IHC farvningsprotokoller, evaluering standarder og afskæringsværdier for høj MET udtryk kan også bidrage til heterogenitet. Således er yderligere multicenter undersøgelser med anvendelse af standardiserede metoder fremmes.

Nogle begrænsninger denne meta-analyse skal drøftes. For det første er vores meta-analyse baseret på data fra forsøg, hvis resultater er blevet offentliggjort, og vi fik ikke individuelle patientdata. Anvendelse af individuelle patientdata kan yderligere forbedre nøjagtigheden og reducere usikkerheden i estimaterne. For det andet blev signifikant heterogenitet observeret blandt de inkluderede studier. Faktorer forbundet med variation i definitioner af slutpunktet, målinger og eksperimenterende design kan bidrage til heterogenitet. Derfor bør validering af den prognostiske magt MET GCN eller proteinekspression udføres gennem store multicenter prospektive undersøgelser baseret på homogene populationer. For det tredje, at antallet af undersøgelser vedrørende markedsøkonomisk behandling og effektiviteten af ​​behandling (såsom kemoterapi eller EGFR TKI behandling) var for lille til at udføre en samlet analyse. I den foreliggende undersøgelse, på grund af den ufuldstændige klinisk-patologiske parametre, vi ikke udføre undergruppe analyser mellem MET GCN og klinisk-patologiske parametre eller mellem proteinekspression og klinisk-patologiske parametre. For det fjerde er negative studier mindre hyppigt offentliggjort eller offentliggøres med mindre detaljerede resultater, hvilket gør disse undersøgelser mindre kan vurderes, kan føre til en vis skævhed.

På trods af disse begrænsninger, denne meta-analyse havde nogle fordele. Første, opnået fra den tilfældige effekter model resultater lignede dem, der opnås fra det faste effekter model, hvilket indikerer, at de statistiske resultater var robust. For det andet, blev resultaterne af følsomhedsanalysen ikke væsentligt ændret, og ikke drage forskellige konklusioner, hvilket indikerer, at de første resultater var stærke. For det tredje har Egger test ikke registrere publikationsbias, hvilket indikerer, at de opnåede resultater ikke var partiske. Desuden studie kvalitet scoringer, vurderet ved hjælp af Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, var . 5, hvilket tyder på, at resultaterne af den nuværende metaanalyse var overbevisende

Som konklusion denne meta-analyse viste, at øget MET GCN og proteinekspression var signifikant associeret med dårligere overlevelse hos patienter med NSCLC; Disse oplysninger kunne potentielt yderligere stratificere patienter i klinisk behandling.

Støtte Information

tabel S1.

Vurdering af Newcastle-Ottawa Scale metodologiske kvalitet af kohortestudier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099399.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099399.s002

(DOC)

Tak

Forfatterne vil gerne takke de patienter og kliniske investigatorer involveret i undersøgelserne indgår i denne meta-analyse.