Abstrakt
Platinum narkotika og PARP-inhibitorer ( “PARPis”) anses for at være effektive i BRCA- associerede kræftformer med nedsat DNA-reparation. Disse agenter forårsage gået i stå, og kollapsede replikationsgafler og skabe dobbelt-strenget pauser effektivt i fravær af reparationsmekanismer, hvilket resulterer i anholdelsen af cellecyklus og induktion af celledød. Imidlertid har nyere undersøgelser vist svigt af disse kemoterapeutiske midler på grund af begyndende resistens narkotika. I denne undersøgelse har vi udviklet en stokastisk model af BRCA-associeret cancer progression, hvor der er fire cancer populationer: dem med (i) funktionel BRCA, (ii) dysfunktionel BRCA, (iii) funktionel BRCA og en vækstfordel, og (iv ) dysfunktionel BRCA og en vækstfordel. Disse fire kræft befolkninger udvide fra én kræft celle med normal reparation funktion, indtil det samlede antal celler når en påviselig beløb. Vi afledte formler for sandsynligheden og forventede antal af hver population på tidspunktet for detektion. Desuden har vi udvidet modellen til at overveje de tumor dynamik under behandlingen. Resultater fra modellen blev valideret og viste god overensstemmelse med klinisk og eksperimentel evidens i BRCA-associerede kræftformer. På baggrund af modellen, vi undersøgte tilstande, hvor resistens under behandlingsforløbet stammede fra enten en allerede eksisterende resistente population eller en
de novo
befolkning, på grund af sekundære mutationer. Endelig fandt vi, at platin narkotika og PARPis var effektiv, hvis (i) BRCA inaktivering er til stede, (ii) kræft blev diagnosticeret tidligt, og (iii) tumorvækst sker hurtigt. Vores resultater viser, at forskellige typer af kræft har fortrinsret måde at tilegne resistens over for platin narkotika og PARPis henhold til deres vækst og mutationsmønstre karakteristika
Henvisning:. Yamamoto KN, Hirota K, Takeda S, Haeno H (2014) udviklingen af eksisterende versus erhvervet resistens over for Platinum Narkotika og PARP Inhibitors i BRCA-associerede kræftformer. PLoS ONE 9 (8): e105724. doi: 10,1371 /journal.pone.0105724
Redaktør: Peiwen Fei, University of Hawaii Cancer Center, USA
Modtaget: Marts 24, 2014 Accepteret: 23, 2014 Udgivet: 26 August, 2014
Copyright: © 2014 Yamamoto et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er indeholdt i papiret
Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Aihara Innovative Matematisk Modellering Project, Japan Society for fremme af Science (JSP’er) gennem “støtteprogram for verdens førende innovative R ja, vil de fleste patienter i sidste ende har refraktær sygdom [20], [24]. Adskillige resistensmekanismer til platin narkotika er blevet identificeret: (i) mutationer i celle-membrantransportproteiner falde narkotika optagelse, hvilket resulterer i reducerede intracellulære platin koncentrationer, (ii) mutationer i apoptotiske signalveje forhindrer en celle fra inducere celledød, og ( iii) tilbage mutationer til vild type BRCA1 /2 resultat i det gengivne evne til at reparere DNA-skader genereret af platin lægemidler [26], [27]. Kliniske undersøgelser har også identificeret en vigtig mekanisme af resistens over for PARPis, hvori sekundære mutationer genoprette BRCA funktion [28] – [30].
Resistente mutationer kan opstå enten før eller under kemoterapi. På den ene side kan resistente celler forhånd eksistere i en tumor inden behandling og udvide sig under selektivt tryk efter behandlingsstart. Faktisk har det vist sig at platin-sensitive og resistente celler delte en fælles forfader i de tidlige stadier af tumor udvikling [31]. På den anden side kan resistente celler opstår som et resultat af hidtil ukendte mutationer under behandling og udvide sig under det selektive tryk af behandlingen. Købet af sekundære mutationer er blevet observeret med platin narkotika og PARPi behandling [27], [28]. Fordi fremkomsten af en sådan resistens fører til behandlingssvigt, er det vigtigt at undersøge betingelser, hvor der består resistente celler før behandling og vises efter behandling.
Matematiske undersøgelser har tilvejebragt indsigt i, hvordan tumorceller drev progression og erhverve lægemiddelresistens ved at akkumulere mutationer. For nylig blev fremkomsten af resistente kræftceller fra en specifik mutation i klonal ekspansion før behandling overvejes [32]. Desuden blev de evolutionære dynamik BRCA1-muterede brystkræft initiering også overvejet, med den antagelse, at antallet af celler er konstant [33]. Brystkræft udvikling skyldes inaktivering af to tumorsuppressorgener er også blevet undersøgt [34]. I tilfælde af ovariecancer progression, en forgrening procesmodel, der tegner sig for primær, peritoneal, og metastatisk cancer populationer, blev evalueret [35]. Desuden blev foreslået udviklingen af resistens i kræftceller under kontinuerlig og pulserede administration strategier [36]. Risikoen for at huse flere typer af resistens ved starten af kemoterapi på grund af forskellige punktmutationer blev undersøgt i kronisk myeloid leukæmi [37]. Desuden blev det forventede antal mutationer bibringer lægemiddelresistens i colorektal cancer estimeres ved en forgrening procesmodel [38]. Vores undersøgelse er baseret på et fundament af mange tidligere teoretiske undersøgelser vedrørende akkumulering af mutationer i cancerceller [39] – [43].
I denne undersøgelse undersøgte vi tumor progression matematisk og udviklingen af resistens over for platin narkotika og PARPis i BRCA1 /2-muterede cancere før og under behandlingen. Vi fokuserede på de konkrete virkninger forårsaget af tab af BRCA1 /2-funktion, som giver (epi) genetisk ustabilitet i kræftceller. Kræftceller med dysfunktionelle BRCA1 /2 erhverve øget mutationsrater og blive følsomme over for platin narkotika og PARPis på grund af en mangel i fejlfri reparationsmekanismer.
Først udviklede vi en matematisk model af BRCA-associeret cancer progression, hvori indgik to typer mutationer: (i) dem, som giver funktionelle BRCA1 /2 inaktivering og (ii) de accelererende cellevækst ved inaktivering af cellecyklusregulering. For det andet, vi udviklede analytiske formler for sandsynligheden og forventede antal cancerceller med (epi) genetisk ustabilitet og /eller en cellevækst fordel på tidspunktet for diagnose og valideret god overensstemmelse mellem disse formler og nøjagtige stokastiske computersimuleringer. Tredje, vi udvidede model til at overveje tumor dynamik under behandlingen. For det fjerde, vi bekræftet, at vores modeller stærkt repræsenteret kliniske /eksperimentelle fund i BRCA-associerede kræftformer. Endelig har vi undersøgt de evolutionære veje til at erhverve resistens under tumorigenese før og under behandlingen.
Vi diskuterer betingelserne for effektiv behandling ved hjælp af platin narkotika og PARPis. Denne undersøgelse giver vigtige implikationer for de evolutionære baner BRCA-associeret cancer progression før og under kemoterapi, afhængigt af vækstraten, mutation sats, afsløring størrelse, og behandlingseffekt.
Modeller
Klonale udvidelse af to forskellige typer mutationer før diagnose
Vi først beskrive en matematisk model af BRCA-associeret cancer progression før diagnose, overvejer en eksponentielt voksende population af cancerceller afledt af en enkelt tumor-initierende celle (fig. 1A ). I denne undersøgelse vi antager to forskellige typer mutationer: en letter (epi) genetiske mutationer som følge af inaktivering af BRCA funktion, og den anden accelererer tumorvækst ved deregulering af cellecyklussen. I BRCA-associeret cancer, ændringer i gener, som TP53 og PIK3CA er kandidater til sidstnævnte [5].
(A) Vi betragter en eksponentielt voksende befolkning af kræftceller startende fra en enkelt celle, der har potentiale mutation mål inden for to genomiske regioner. Der er to typer af mutationer: en letter (epi) genetiske mutationer ved hastighed
u
1, og den anden accelererer tumorvækst ved hastigheder
u
2 og
u
3. Kræftceller med funktionel BRCA og et intakt mutation target site for accelererede vækstrater kaldes type 0. Celler med dysfunktionel BRCA og et intakt mutation target site for accelererede vækstrater kaldes type 1. Celler, der bærer en mutation, der accelererer ukontrollabel tumorvækst kaldes type 2-celler. Type-1 og -2 celler frem fra type-0-celler ved mutationsrater
u
1 og
u
2, hhv. Celler indeholdende begge typer af mutationer kaldes type 3-celler. Type-3 celler opstår fra enten type 1 eller -2 celler på mutationsrater
u
3 og
u
1 hhv. Vækst- og dødelighed af type 0 og -1 celler er
r
d
, og de af type 2 og -3 celler er
en
b
hhv. Når det samlede antal celler når en vis størrelse,
M
, er kræft diagnosticeret. (B) at overveje situationen under behandlingen, to populationer (type-4 og -5 celler) tilsættes til modellen. Type-4 og -5 celler nyligt opstå fra type-1 og -3 celler, henholdsvis til kurs
u
4 og er modstandsdygtige over for platin narkotika og PARPis efter behandling. Vækst- og dødelighed af type-4 celler er
r
d
, og dem af type-5 celler er
en
b
, henholdsvis. De første numre inden for hver befolkningsgruppe på diagnose, opgøres af analytiske ligninger afledt i Eq. (S12), Eq. (S13), og Eq. (S22). Vi antager, at hverken type 4 eller -5 celler findes på tidspunktet for den indledende behandling. De reducerede vækstrater på narkotika-sensitive og resistente celler forårsaget af medicinsk behandling er givet ved
γ
og
η
hhv. Når det samlede antal celler når en vis størrelse (1,1
M
), er kræft anses for at have fået tilbagefald.
Kræftceller med funktionel BRCA og en intakt mål for at accelerere væksten omtales som type-0-celler. Under klonal ekspansion, de giver anledning til celler, der huser en af de to mutationer (fig. 1a). Celler med inaktiveret BRCA er type-1 celler, som har højere mutation satser end dem af type 0 celler som følge af deres fejlbehæftede DNA reparationsmekanismer og (epi) genetisk ustabilitet. Celler, der bærer en mutation, der accelererer ukontrollabel tumorvækst er type-2-celler, som vokser hurtigere end type 0 eller -1 celler. Type-1 og -2 celler kan give anledning til celler, der indeholder begge typer mutationer, der er nævnt som type-3 celler. Udtrykket “mutation” her anvendes kollektivt at indbefatte punktmutationer, insertioner, deletioner, inversioner, translokationer, tab af heterozygositet og andre genetiske afvigelser, som kan opstå under en celledeling.
Hver type befolkning følger en kontinuerlig-tid-forgrening proces. Antallet af type 0, -1, -2 og -3 celler betegnes som
w
,
x
,
y
, og
z
hhv. Vi antager, at vækst- og dødelighed af type-0 er de samme som dem af type 1,
r
d
henholdsvis og dem af type-2 er de samme som dem af type 3,
en
b
. Denne antagelse er baseret på eksperimentelle observationer, at inaktivering af BRCA funktion ikke have megen effekt på tumorvækst [44]. Vi antager, at type 2 og -3 celler har højere nettovækstrater end type-0 og -1 celler (
en
–
b
r
–
d
), da de har en yderligere mutation, der accelererer tumorvækst. Hastighederne for mutation (i) fra type 0 til -1 celler og fra type-2 til -3 celler, (ii) fra type-0 til -2-celler og (iii) fra type-1 til -3 celler er angivet med
u
1,
u
2, og
u
3.
Tumor vækst begynder fra en enkelt type 0 celle,
w
= 1,
x
= 0,
y
= 0,
z
= 0. I en kort tidsperiode, en af følgende begivenheder indtræffer: (i) celledeling uden mutation, (ii) celledeling med mutation, (iii) celledød, eller (iv) ingen overgang. Tumor celler kan uddø på grund af stokastiske udsving eller i sidste ende kan blive opdaget, når den samlede befolkning størrelse – summen antal type 0, -1, -2, og -3 celler – når en vis størrelse (se Materialer S1 for detaljer af computersimuleringer).
Analytiske tilnærmelser
Lad
P
1,
P
2, og
P
3 være sandsynlighederne som type 1, -2, og -3 celler henholdsvis eksisterer, når det samlede antal celler afkroge
M
. I en tidligere undersøgelse [32], formler for
P
1 og
P
2 blev givet som (1) (2)
Her ., og
i vores model er der to veje til fremkomsten af type-3 celler: gennem enten type 1 eller type-2-celler. Ved at betragte begge tilfælde uafhængigt af hinanden, vi udledt en formel for
P
3 (se Materialer S1 for den detaljerede afledning). Desuden anser vi det forventede antal af type-1, -2 og -3 celler, når det samlede antal når op på
M
at være
E
1,
E
2, og
E
3, henholdsvis (se Materialer S1 for de detaljerede afledning af disse mængder).
Fremkomsten af resistens over for platin narkotika og PARP hæmmere under behandling
Dernæst vi overvejet tumor dynamik under behandling efter diagnosen. Type-0 og -2 celler er oprindeligt resistente over for platin narkotika og PARPis fordi de kan reparere ICLs og DNA DSB’er skabt af lægemidler gennem en intakt fanconis anæmi /BRCA vej. I modsætning hertil type 1 og -3-celler er følsomme over for lægemidlerne på grund af manglen på sådanne reparationsmekanismer. Baseret på de eksperimentelle og kliniske observationer, at sekundære mutationer i BRCA tillægger lægemiddelresistens til BRCA-deficiente celler [26] – [30], der er føjet to resistente populationer, der omtales som type-4 og -5 celler (Fig 1B.). Type-4 og -5 befolkninger stammer fra BRCA-mangelfulde celler (dvs., type 1 og -3 celler, henholdsvis). Vi fandt ikke de sekundære mutationer fra type 0 eller -2 celler, fordi de allerede er blevet defineret som resistente celler. Vi har tilføjet derefter to parametre som lægemiddelvirkninger: man reducerer vækstrater i følsomme befolkningsgrupper af
γ
, og den anden reducerer vækstrater i resistente populationer af
η
. I denne undersøgelse antog vi, at undertrykkelse af tumorvækst med lægemidler opnås ved et fald i vækstrate og ikke af en stigning i dødeligheden. Vi antog også, at behandling kan mindske væksten i resistente celler, men mindst én resistent type kan stige i antal, selv under behandlingen.
På baggrund af ovenstående beskrevne model, undersøgte vi cellepopulationen sammensætning på tilbagefald og gentagelse tidsintervaller under behandlingen de. Vi undersøgte forskellige kombinationer af behandlingsmetoder effekter på følsomme og resistente celler, da behandlingseffekt
in situ
er ikke blevet identificeret klart og moduleres af farmakokinetik, tumor mikromiljø og andre faktorer [20]. Når hver parameter værdi bestemmes, kan de forventede antal af hver population i begyndelsen af behandlingen beregnes ved hjælp af analytiske ligninger (ligning. (S12), ligning. (S13), og ligning. (S22)). Hverken type 4 eller -5 celler findes på tidspunktet for den indledende behandling. Simuleringer stoppes, når det samlede antal celler overstiger 110% af påvisning størrelse,
M
, under behandlingen, som repræsenterer gentagelse (se Materialer S1 for en detaljeret beskrivelse af computersimuleringer).
Resultater
eksistens sandsynligheder og forventede antal i hver celle population på diagnose
i dette afsnit, vi undersøgte nøjagtigheden af formlerne for eksistensen sandsynligheder samt de forventede antal af hver population på diagnose og deres afhængighed af hver parameter. Vi evaluerede pasform blandt forudsigelser ved hjælp af formler og resultaterne fra stokastiske computer simuleringer, der er beskrevet i Materialer S1.
Først nøjagtigheden af eksistens sandsynlighed formler, og de forventede antal af type-1, -2 og -3 celler ved diagnose (fig. 2, 3, S1-S4) blev evalueret. EQ. (1), Eq. (2), Eq. (S11), Eq. (S12), Eq. (S13), og Eq. (S22) formler forudsiges nøjagtigt resultaterne af stokastiske computersimuleringer. Dernæst testede vi nøjagtigheden af formlerne med store
u
1 og
u
2 (fig. S5, S6). EQ. (1), Eq. (2) og Eq. (S11) formler forudsiges nøjagtigt resultaterne af de stokastiske computersimuleringer, med undtagelse af
P
2 med store
u
1 og
P
1 med stor
u
2 (fig. S5B, S6A). Disse uoverensstemmelser opstod, fordi vi ignoreret virkningerne af
u
1 og
u
2 i udledningen af
P
2 og
P
1 hhv. Men når
u
1 eller
u
2 er stort, type-2 eller -1 celler, henholdsvis bliver mindre repræsentationer af den samlede befolkning. , Denne uoverensstemmelse har således ringe virkning på det forventede antal af hver celletype ved diagnose (fig. S5, S6).
afhængighed af sandsynligheden for type 3 celle eksistens ved diagnose af forskellige parametre er vist. Kurverne viser, forudsigelser af den analytiske tilnærmelse, Eq. (S11), mens cirkler angiver resultaterne af de direkte computersimuleringer (system S1). Standard parametre benyttet i figuren er
u
1 =
u
2 = 5.0⋅10
-7,
u
3 = 0,01,
M
= 10
6,
r
= 0,2,
en
= 0,3, og
d
=
b
= 0,1.
afhængighed af det forventede antal type-3 celler på diagnose på forskellige parametre er vist. Kurverne viser, forudsigelser af den analytiske tilnærmelse, Eq. (S22), mens cirkler angiver resultaterne af de direkte computersimuleringer (system S1). Standard parametre benyttet i figuren er
u
1 =
u
2 = 5.0⋅10
-7,
u
3 = 0,01,
M
= 10
6,
r
= 0,2,
en
= 0,3, og
d
=
b
= 0,1.
Vi næste undersøgt afhængighed af formlerne på hver parameter. Sandsynligheden for, at type 1-celler eksisterede på diagnose steg som
u
1,
M
, og
d
steget, mens sandsynligheden faldt som
r
steget. Det blev ikke ændret af
u
2
u
3,
en
eller
b
(fig. S1) . Sandsynligheden for, at type 2-celler eksisterede på diagnose steg som
u
2
M
,
d
, og
en
steget, det faldt som
r
b
steget. Det blev ikke ændret af
u
1 eller
u
3 (fig. S2). Disse resultater stemmer overens med dem, der tidligere [32] rapporterede. Sandsynligheden der findes type 3 celler på diagnose steg som
u
1,
u
3,
M
, og
d
steget, mens det faldt som
r
steget. Det blev lidt ændret af
u
2
en
eller
b
(fig. 2). Det forventede antal type-1 celler under den betingelse, at type 1-celler eksisterede på diagnose steg som
u
1 og
M
steget, mens det faldt som
u
3 øges. Det var ikke ændret sig meget af
u
2
r
,
d
,
en
eller
b
(fig. S3). Det forventede antal type-2 celler under den betingelse, at type 2-celler eksisterede på diagnose steg som
u
2
M
,
d
, og
en
steget, mens det faldt som
r
b
steget. Det blev ikke ændret af
u
1 eller
u
3 (fig. S4). Det forventede antal type-3 celler under den betingelse, at type 3 celler eksisterede på diagnose steg som
u
1,
u
3,
M
,
d
, og
en
steget, mens det faldt som
r
b
steget. Det var ikke ændret sig meget af
u
2 (fig. 3).
Andelene af klinisk signifikante befolkningsgrupper diagnose
I dette afsnit vi undersøgte følgende tre mængder på diagnose: (i) andelen af celletyper med høje vækstrater, (ii) andelen af narkotikarelaterede følsomme befolkningsgrupper, og (iii) andelen af type-3 celler, der opstod fra type-1 celler. Resultatet af antitumorterapi er i vid udstrækning påvirket af sammensætningen af en tumor på tidspunktet for behandlingen. For eksempel er andelen af cellepopulationer med høje vækstrater på diagnose afspejler tumor malignitet og dermed påvirker kontrollen af sygdommen ved behandlingen. Desuden kan andelen af narkotikarelaterede følsomme befolkningsgrupper bestemme respons på behandlingen, fordi platin narkotika og PARPis er kun effektive i BRCA-mangel celletyper. Desuden, hvis vi angiver den evolutionære vej, der fører til maligne celler, ville det implicere de narkotikarelaterede målrettede celler i forebyggelsen af tumor progression.
Først undersøgte vi andelen af cellepopulationer med høje vækstrater (dvs. type-2 og -3 celler) blandt den samlede befolkning på diagnose (fig. 4A-C, S7A-B). Dette blev beregnet ved at dividere summen af det forventede antal af type-2 og -3-celler med det samlede antal,
M
. De relative vækstrater af type-2 og -3 celler, sammenlignet med type-0 og -1 celler, er givet ved (
en
–
b
) /(
r
–
d
). Proportionerne af type-2 og -3 celler steg som den relative vækst og mutationsrater (
u
1 og
u
2) steg (fig. 4A -C, S7A-B). For det andet, vi beregnet andelen af narkotikarelaterede følsomme cellepopulationer (dvs., type-1 og -3 celler. Fig 4D-F, S7C-D) ved at dividere summen af de forventede antal af type-1 og -3 celler ved det samlede antal,
M
. Andelen steg som den relative vækst og
u
1 forøges (fig. 4D, S7C-D), og interessant, var stærkt påvirket af den relative vækst og
u
1, men ikke af
u
2 (fig. 4D-F, S7C-D). For det tredje, vi beregnet andelen af type-3 celler, der opstod fra type-1 celler i en total type 3 befolkning (fig. 4G-I, S7E-F) ved at dividere det forventede antal type-3-celler afledt af type- 1-celler efter det forventede antal type-3-celler ved diagnose. Type-3 celler frem fra Type-1-celler over et bredt udvalg af parameterværdier medmindre den relative vækst er lav og
u
2 er stor (fig. 4G-I, S7E- F). Endelig har vi undersøgt de tre mængder i tilfælde af små
u
3. Andelen af celle populationer med høje vækstrater og narkotika følsomhed faldt i regionen store
u
1, og andelen af type 3 celler, der opstod fra type-1 celler faldt i regionen large
u
2 (fig. S8, S9). De afhængigheder af disse mængder på den relative vækst og mutationsrater svarede til de tilfælde af store
u
3 (fig. 4, S7-S9).
(A C) andelen af type 2 og -3 celler med en vækst fordel blandt den samlede befolkning på diagnose er vist over et bredt udvalg af
u
1,
u
2, og den relative vækst af type-2 og -3 celler til at af type 0 og -1 celler er (
en
–
b
) /(
r
–
d
). (D-F) Andelen af type-1 og -3-celler (lægemiddel-sensitive celler) blandt den samlede befolkning er vist. (G-I) Andelen af type-3-celler som følge af type-1-celler til det samlede type 3 populationen er vist. Hver population ved diagnose blev beregnet ved formlerne, Eq. (S12), Eq. (S13), og Eq. (S22). Parametre benyttet i figuren er
u
2 = 10
-7,
u
3 = 0,01,
M
= 10
6,
r
= 0,2,
en
= 0,3,
d
=
b
= 0,1 (panel a, d og G) ,
u
1 = 10
-2 (panel B, E og H), og
u
1 = 10
-7 (panel C, F og i).
andel af hver celle population ved tilbagefald og recidiv tidsintervaller
i dette afsnit undersøgte vi sammensætningen af hver celle population i et tilbagefald tumor og tilbagefald tidsintervaller. To scenarier kan komme i betragtning til udvikling af resistente populationer: (i) en
de novo
resistente population skyldes type 1 eller -3 celler gennem sekundære mutationer under behandling og derefter udvider sig, eller (ii) en resistent population forhånd eksisterer i en tumor population før behandling og bliver dominerende under selektivt pres fra lægemidlet. Oprindelsen af den resistente population er af stor betydning, fordi den behandlingsplan, som vil bedst forlænge tiden indtil tilbagefald ville forventes at variere mellem de to scenarier. Således har vi overvejet, hvilken af de to scenarier forekom fortrinsvis over et bredt område af parameterværdier under behandlingen.
Først udførte vi stokastiske computersimuleringer af modellen efter diagnosen, som beskrevet i afsnittet MODELLER (fig. 1B ). Bestemte vi sammensætningen af hver cellepopulation inden for en tumor i den indledende behandlingstidspunktet med 10 parameterkombinationer blandt formlerne Eq. (S12), Eq. (S13), og Eq. (S22) (tabel 1). Når
u
1 er stor, type-3 celler bliver dominerende (tabel 1A-D). Andelen af type-3 celler bliver stor som
M
øges (tabel 1A-D). Når
u
1 er lille, type-0-celler bliver dominerende (tabel 1E-I), og når
u
2 er store, type-2-celler bliver dominerende (tabel 1J). Baseret på den oprindelige tumor sammensætning, beregnet ovenfor, kører hundredvis af stokastisk simulering ved hjælp af de samme oprindelige betingelser blev gennemført. For hver parameter sæt anført i tabel 1, vi undersøgt forskellige narkotika effekter på følsomme og resistente celler,
γ
og
η
(fig. 5). Antallet af hver celletype ved tilbagefald (tiden, når det samlede antal nåede 1,1
M
) og tiden indtil tilbagefald blev registreret for hver kørsel, og de gennemsnitlige resultater er vist i figur 5. I betragtning af at (EPI ) genetisk ustabilitet induceret af reparation vej mangel har en stor indvirkning på evnen til at inducere mutationer [19], antog vi, at det sekundære mutation sats fra type 1 og -3 celler til type-4 og -5 celler
u
4 var det samme som
u
3.
Befolkningstallet kompositioner ved diagnose (tidspunktet for den første behandling) og på tidspunktet for fornyet efter behandling med 60 parametersæt er vist i lagkagediagrammerne. De perioder indtil recidiv efter behandling er vist som tal under cirkeldiagrammer. Tidspunktet for tilbagefald er defineret som det tidspunkt, når det samlede antal har oversteget 10% af antallet ved diagnose. Hvert resultat er opnået ved at tage gennemsnittet mange prøvelser ved stokastiske simuleringer af modellen under behandlingen (system S23).
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.