PLoS ONE: Kræft risiko forbundet med insulin glargin blandt Voksen Type 2 Diabetes Patienter – En Landsdækkende Cohort Study

Abstrakt

Baggrund

Prækliniske og observationsstudier hæve bekymring om sikkerheden af ​​insulin glargin i form af kræft initiering og promotion. Denne undersøgelse er designet til at undersøge forekomsten af ​​kræft i forbindelse med brug af insulin glargin vs. mellemliggende /langtidsvirkende human insulin (HI).

Metode

En retrospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af Taiwan National Health Insurance hævder database blev udført for at identificere voksne patienter med type 2-diabetes mellitus og uden en historie af kræft, der startede insulin glargin (n = 10.190) eller mellemliggende /langtidsvirkende HI (n = 49.253) i løbet af 2004-2007. Eksklusive Brugerne blev fulgt fra datoen for insulin indledningen til den tidligste af kræftdiagnose, død, disenrollment eller 31. december 2007. Vi skønnede justerede hazard ratio og 95% konfidensintervaller (CIS) med Cox proportionel risiko modeller justering for baseline tilbøjelighed score.

Resultater

Frekvensen af ​​al kræft pr 1000 personår var 13,8 for insulin glargin initiativtagerne (179 tilfælde) og 16,0 for mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere (1.445 tilfælde) under en gennemsnitlig opfølgning på 2 år. Ingen signifikant forskel i den samlede kræftrisiko mellem insulin glargin initiativtagerne og HI initiativtagere blev fundet. For mænd, men den justerede hazard ratio af insulin glargin brug i forhold til mellemliggende /langtidsvirkende HI var 2,15 (95% CI 1,01-4,59) for kræft i bugspytkirtlen, og 2,42 (95% CI 1,50-8,40) for prostatakræft. Den øgede risiko blev ikke observeret blandt kvinder.

Konklusioner

Insulin glargin brug ikke øger risikoen for samlede kræfttilfælde i forhold til HI. De positive associationer med bugspytkirtlen og prostatakræft brug for yderligere evaluering og validering

Henvisning:. Chang C-H, Toh S, Lin J-W, Chen S-T, Kuo C-W, Chuang L-M, et al. (2011) Cancer Risk associeret med insulin glargin blandt voksne type 2-diabetikere – En landsdækkende Kohorte. PLoS ONE 6 (6): e21368. doi: 10,1371 /journal.pone.0021368

Redaktør: Massimo Federici, University of Tor Vergata, Italien

Modtaget: Januar 19, 2011; Accepteret: 30. maj 2011; Udgivet: 27 juni 2011

Copyright: © 2011 Chang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Department of Health give DOH098-TD-D-113 til 098.016. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i løbet af de seneste årtier, langtidsvirkende insulinpræparater er blevet udbredt som en basal insulin tillæg for diabetespatienter på grund af deres stabile indsats og lavere risiko for natlig hypoglykæmi. Imidlertid kan modificering af aminosyrer på insulin kæden for disse nye insulinanaloger ikke kun ændre metaboliske egenskaber, men også ændre deres mitogene virkninger, sandsynligvis ved længerevarende binding til insulinreceptoren eller ved forøget krydsreaktivitet med IGF-1-receptoren [1]. Flere undersøgelser har vist, at i forhold til human insulin, insulin glargin – en langtidsvirkende insulinanalog – måske øge cellulære proliferative potentiale, mens den mitogene styrken af ​​de andre insulinanaloger, herunder insulin detemir, lignede eller lavere end human insulin [ ,,,0],2]. Desuden er det blevet vist, at insulin glargine, men ikke human insulin, øger modstanden mod apoptose i flere tumorcellelinier, herunder colorectal, bryst, og prostatacancer [3]. Disse prækliniske studier hæve bekymring over en potentiel sammenhæng mellem insulin glargin og kræft initiering og promotion.

Mens en open-label, randomiseret forsøg og en kombineret analyse af 31 randomiserede kontrollerede forsøg (for det meste af 6-måneders varighed) fundet ingen forskel i kræft forekomst mellem insulin glargin og sammenlignende grupper (for det meste neutral protamin Hagedorn insulin) [4], [5], observationsstudier analysere store elektroniske sundhedspleje databaser eller diabetes registreringsdatabasen viste modstridende resultater [6] – [10]. En kohorteundersøgelse fra Tyskland rapporterede, at risikoen for den samlede kræft øges med dosis for enhver form for insulin. Den hazard ratio for samlet insulin glargin brug i forhold til human insulin var 0,86. Men ved doser over 40 IE, brugere af insulin glargin, men ikke insulin aspart og insulin lispro havde en højere risiko end personer, der bruger humant insulin [6]. Lignende resultater blev observeret i en indlejret case-kontrol undersøgelse fra Italien viser, at forekomsten af ​​samlede cancer var forbundet med en daglig dosis af insulin glargin ≥0.3 IU /kg, men ikke for human insulin eller andre analoger [7]. Derudover to undersøgelser i Sverige og Skotland foreslog, at kvinder, der bruger insulin glargin alene havde en signifikant højere risiko for brystkræft sammenlignet med brugere af andre typer af insulin, hvorimod denne øgede risiko ikke blev observeret blandt dem, der fik insulin glargin i kombination med andre insulin [8], [9]. I modsætning hertil en britisk undersøgelse viste, at på trods af en højere risiko for den samlede kræft blandt diabetespatienter, der får insulin eller sulfonylurinstof i forhold til dem, der bruger metformin, at risikoen var ens for forskellige insulinformuleringer ved de doser, der anvendes i klinisk praksis [10].

Resterende forstyrrende, omvendt årsagssammenhæng, udvælgelse eller afsløring bias kan have påvirket validiteten af ​​disse undersøgelser [11], [12]. I denne undersøgelse, vi undersøgt, om forekomsten af ​​kræft var forbundet med brugen af ​​insulin glargin i forhold til mellemliggende /langtidsvirkende human insulin (HI) ved hjælp af Taiwan National Health Insurance hævder database.

Resultater

i alt 10,190 insulin glargin initiativtagerne og 49,253 mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere blev inkluderet i analysen (figur 1). Disse to behandlingsgrupper afveg i mange baseline karakteristika (tabel 1). Sammenlignet med mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere, dem, der starter insulin glargin terapi var mere tilbøjelige til at have historie ketoacidose eller ikke-ketotisk hyperosmolaritet og retinopati, men mindre tilbøjelige til at have cerebrovaskulære og perifere vaskulære sygdomme, nefropati, kronisk nyre og lunge sygdom; meste passet af endokrinologer og i de medicinske centre. En signifikant højere andel af insulin glargin initiativtagerne også modtaget orale antidiabetiske midler og statiner, mens mindre fik hurtigtvirkende insulin terapi i perioden 6 måneder forud for indledningen af ​​insulin glargin. Insulin glargin initiativtagere modtaget hyppigere hæmoglobin A

1C målinger og har hyppigere ambulante besøg på grund af diabetes, men mindre tilbøjelige til at blive indlagt på grund af enten diabetes eller ikke-diabetes problemer.

“Eksklusive brugere” analyse

Den gennemsnitlige opfølgende varighed for insulin glargin initiativtagerne var 526 dage, kortere end 745 dage for mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere (tabel 2). Insulin glargin initiativtagere var mere tilbøjelige til at bruge orale antidiabetiske midler, metformin og sulfonylurinstof mens mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere oftere anvendt hurtigtvirkende insuliner som samtidig medicinering. Den gennemsnitlige daglige dosis af undersøgt insulin var 0,48 DDD (19,2 IU /dag) i glargin brugere sammenlignet med 0,41 DDD (16,4 IU /dag) for mellemliggende /langtidsvirkende høreapparatbrugere. Desuden var den gennemsnitlige daglige dosis for alle antidiabetiske midler, herunder sulfonylurea (1,26

vs

. 0,98 DDD) og metformin (0,59

vs.

0,47 DDD) blandt brugerne var højere i insulin glargin initiativtagere.

i alt 179 kræfttilfælde i insulin glargin initiativtagerne og 1.445 kræfttilfælde i de mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere opstod under opfølgning. Den rå forekomst af alle kræfttilfælde pr 1000 personer-år var 13,8 (95% CI: 11,7-15,8) for insulin glargin initiativtagerne og 16,0 (95% CI: 15,2-16,8) for mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere (tabel 3) . Ingen signifikant øget risiko for kræft blev fundet for insulin glargin initiativtagerne sammenlignet med mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere. Den rå hazard ratio for enhver kræft var 0,84 (95% CI: 0,72-0,98); var hazard ratio 0,86 (95% CI: 0,72-1,01) efter justering for baseline tilbøjelighed score. Resultaterne svarede i den traditionelle multivariable-justerede model og udvidet Cox model kontrolleret for baseline tilbøjelighedsscore, tidsvarierende Antidiabetikum brug, og gennemsnitlig daglig dosis af undersøgt insulin under undersøgelsesperioden (tabel 4). For enkelte steder af kræft, blev fundet en signifikant øget risiko for kræft i bugspytkirtlen, især hos mænd. Den justerede hazard ratio var 2,15 (95% CI 1,01-4,59) for kræft i bugspytkirtlen, og 2,42 (95% CI 1,50-8,40) for prostatakræft (tabel 4 og tabel 5). Den øgede risiko blev ikke observeret blandt kvinder (tabel 5). Vejviser

I analyserne stratificeret på forskellige dosis og varighed kategorier, fandt vi ingen signifikant forskel i risikoen for samlede kræft mellem insulin glargin initiativtagerne og HI initiativtagere, blandt dem med højere kumulative dosis ( 300 DDD), højere gennemsnitlig daglig dosis (≥0.5 DDD /dag) eller længere kumulativ behandlingsvarighed (≥1 år) (tabel 6). Relativt få patienter havde i bugspytkirtlen og prostatakræft i hver dosis og varighed kategorier, og konfidensintervallerne var bred. Imidlertid blev insulin glargin potentielt associeret med en signifikant øget risiko for kræft i bugspytkirtlen med kumulativ dosering ≥300 DDD; den justerede hazard ratio var 7,75 (95% CI: 2,64-22,72). Ingen signifikant øget risiko blev fundet for prostatakræft i forskellige dosis- og varighed kategorier.

“As-behandlet” analyse

I denne analyse, vi fulgte alle undersøgte insulin brugere til tidligste af kræftdiagnose, død, disenrollment ophørende studeret insulin eller skifte til en anden insulin, eller studere ende. Den gennemsnitlige opfølgende varighed var 238 dage for insulin glargin initiativtagere og 205 dage for mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere.

I alt 78 kræfttilfælde i insulin glargin initiativtagerne og 390 kræfttilfælde i den mellemliggende /lange virkende HI initiativtagerne opstod under opfølgning. Den rå forekomst af alle kræfttilfælde pr 1000 personer-år var 11,7 (95% CI: 9,1-14,3) for insulin glargin initiativtagerne og 14,1 (95% CI: 12,7-15,5) for mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere. Ingen signifikant øget risiko for kræft blev fundet for insulin glargin initiativtagerne sammenlignet med mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere. Den rå hazard ratio for enhver kræft var 0,83 (95% CI: 0,65-1,06); var hazard ratio 0,81 (95% CI: 0,62-1,05) efter justering for baseline tilbøjelighed score. Tilsvarende blev fundet en signifikant øget risiko blandt mænd med den justerede hazard ratio på 3,38 (95% CI 1,18-9,66) for kræft i bugspytkirtlen, og 4,44 (95% CI 1,12-17,68) for prostatakræft (Supplerende tabeller S2 og S3).

i analyserne stratificeret på forskellige dosis og varighed kategorier, fandt vi ingen signifikant forskel i risikoen for samlede kræft mellem insulin glargin initiativtagerne og HI initiativtagere, selvom relativt få patienter havde i bugspytkirtlen og prostatakræft i hver dosis og varighed kategorier og konfidensintervallerne var bred (Supplerende tabel S4).

analyse bruge alder som tidshorisont i Cox modellen

Resultater var ens mellem analyse ved hjælp alder som tidshorisonten og at bruge tid siden begyndende insulin i Cox model (tabel 7). En signifikant højere risiko forbundet med insulin glargin brug blev også fundet for kræft i bugspytkirtlen, især hos mænd, og for prostatakræft.

Diskussion

I en kinesisk befolkning med høj forekomst af kolorektal , lever, og lungekræft, blev insulin glargin ikke forbundet med en øget risiko for den samlede kræft sammenlignet med mellemliggende /langtidsvirkende HI blandt voksne type 2 diabetes patienter over en gennemsnitlig opfølgning på 2 år. Dette resultat er i overensstemmelse med fund fra et randomiseret kontrolleret forsøg tilmelding 1.017 type 2-diabetikere, der sammenligner insulin glargin med neutral protamin Hagedorn-insulin [4]. I at forsøgsplaner patienter blev fulgt i 5 år, og nogen forskel i risiko kræft blev observeret. Imidlertid blev en potentielt øget risiko for bugspytkirtlen og prostatakræft findes i vores undersøgelse, som krævede yderligere undersøgelser for bekræftelse.

Tyder en direkte sammenhæng mellem serum insulin og forhøjet blodsukker og flere kræft sites [13], [14]. Derfor confounding af underliggende diabetes alvor eller andre risikofaktorer for kræft fortjener særlig opmærksomhed [11]. Den usammenlignelighed mellem insulin glargin brugere og andre former for insulin eller orale brugere diabeteslægemidler agent rejser spørgsmålet om den mest hensigtsmæssige referencegruppe i undersøgelser af kræftrisikoen og insulin. I Taiwan, er insulin glargin blevet anbefalet at blive brugt blandt patienter med dårlig kontrolleret diabetes eller hyppige episoder med hypoglykæmi. I denne undersøgelse mellemprodukt /langtidsvirkende HI blev valgt som sammenligningsgruppen fordi begge blev anvendt som alternativer til basal insulin supplement. Men der var stadig betydelige forskelle i de grundlæggende egenskaber, herunder co-morbiditet, diabetiske komplikationer og andre medikamenter mellem de to grupper. Vores analyser justeret for disse baseline ubalancer mellem insulin glargin og mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere, men vi kunne ikke udelukke muligheden af ​​resterende confounding.

Derudover insulin glargin gruppe havde en højere gennemsnitlig daglig dosis af sulfonylurinstof og metformin samtidigt efter behandlingsstart. I modsætning til en tysk undersøgelse, at et overskud kræftrisiko med insulin glargin opstået efter justering for dosis [6], har vores risiko estimater for den samlede kræft og individuelle websteder for kræft ikke ændre sig væsentligt efter justering for insulindosis. I denne undersøgelse anvendte vi en udvidet Cox model til at justere for tidsvarierende kovariater. Andre mere avancerede metoder, herunder marginal strukturel model, kan give mindre forudindtaget skøn [15]

Andre potentielle bias, som kan forklare en sammenhæng mellem insulin glargin brug og kræft omfatter omvendt årsagssammenhæng -. Kræft kan påvirke glykæmisk kontrol (manifest som enten hyper- eller hypoglykæmi), som fører læger til at skifte til insulin glargine [11]. Analyse herunder kun “eksklusive brugere”, selvom mindske fordomme fra eksponering misklassifikation som kan skævhed effekter mod nul, på den anden side, kan være åbne for skævhed på grund af informative censurering [16]. Derfor gennemførte vi yderligere analyse ved hjælp af en “ny-bruger design”, der kræves patienter, der ikke havde en historie af kræft til at være fri for enhver studeret brug insulin i perioden 6 måneder forud for starten på insulinbehandling og censurerede patienter, når de stoppes med glargin insulin eller mellemliggende /langtidsvirkende HI eller begyndte at bruge en anden undersøgelse insulin [17]. På trods af dette design tillod os at estimere forekomsten af ​​kræft efter en ny episode af insulinbehandling, opfølgning varighed var væsentligt kortere i forhold til analyse på eksklusive brugere, som førte til estimater upræcise risiko. En nested case-kontrol design sammenligne kumulativ eksponering af insulin glargin og mellemliggende /langtidsvirkende HI mellem kræfttilfælde og tid-matchede kontrol kan analysere data mere effektivt.

På trods af ingen overskud af den samlede kræfttilfælde, vores undersøgelse viste, at insulin glargin kan være forbundet med en større chance for kræft i bugspytkirtlen og prostatakræft diagnose. På grund af nogle antal kræfttilfælde, kunne vi ikke vurdere potentialet dosis og varighed af insulin glargin brug at øget forekomst af disse to kræftformer. De mekanismer, der fører til denne positive association var usikker, da bugspytkirtelkræftceller tidligere blev vist at reagere på samme måde som insulin glargin og humant insulin, og overlevelse i insulin glargin-behandlede patienter efter behandling for kræft i bugspytkirtlen var magen til dem på human insulin [18] . Men på grund af muligheden for, at insulinanaloger kan fremme væksten af ​​subkliniske tumorer i en relativ kort varighed af eksponering, denne potentielle risiko fortjente opmærksomhed, og havde brug for at blive evalueret i yderligere undersøgelser. Svarende til tidligere rapporter, varigheden af ​​eksponeringen for insulin glargin i nærværende undersøgelse var mindre end hvad der ville være rimeligt forventet for at etablere en årsagssammenhæng med carcinogenicitet. Tilsammen disse observationer tyder på, at brugen af ​​insulin glargin Forhøjer udvikling og efterfølgende detektion af allerede eksisterende målbart maligniteter snarere end malign celle transformation og nye kræft formation. I modsætning til en signifikant øget risiko for brystkræft i forbindelse med glargin brug rapporteret af det svenske og det skotske undersøgelser [8], [9], vores undersøgelse fandt ikke en relation med brystkræft.

Vores undersøgelse har adskillige begrænsninger. Først var vi ikke i stand til at undersøge den langsigtede effekt af insulin glargin på kræft, selv om vores gennemsnitlige varighed af opfølgning er sammenlignelig eller lidt længere end tidligere undersøgelser. For det andet, som beskrevet ovenfor, kan der være resterende confounding af varigheden eller alvoren af ​​diabetes, såvel som fedme, rygning og fysisk inaktivitet. På grund af manglende data om det præcise omfang af glykæmisk kontrol, kunne vi ikke undersøge, om hyperglykæmi

per se

eller en højere dosis af insulin glargin attributter til foreningen med en større risiko for visse specifikke kræft. For det tredje kan hyppigere kliniske besøg og indlæggelser blandt insulin glargin brugere har ført til flere kræfttilfælde bliver opdaget i disse patienter. Men hvis der var en afsløring bias, ville vi forvente at se en tilsvarende øget risiko for individuelle sites kræftformer, herunder bryst-, tyktarms- og leverkræft. Og endelig kunne vi ikke udelukke, at nogle af de foreninger kan skyldes chance, som individuelle steder for kræft blev undersøgt på samme tid.

Som konklusion, fandt vi ikke en øget risiko for den samlede kræfttilfælde forbundet med insulin glargin brug blandt type 2-diabetikere. De positive associationer mellem insulin glargin og bugspytkirtlen og prostatakræft helt sikkert kræve yderligere undersøgelser.

Materialer og metoder

Etik

The National Taiwan University Hospital Research Ethics Udvalget godkendte protokollen af denne undersøgelse og frafaldes behovet for skriftligt informeret samtykke, fordi det er en retrospektiv undersøgelse baseret på data fra administrative databaser og involveret kun minimal risiko.

datakilde

Taiwan National Health Insurance database indeholder komplet ambulante besøg, hospitalsindlæggelser, diagnoser, recepter, sygdom og vital status for 99% af befolkningen (ca. 23 millioner) i Taiwan. Vi har etableret en langsgående sygehistorie af hver enkelt modtager ved at forbinde edb administrative og fordringer datasæt, og National Cancer og Døden Registry gennem det civile identifikationsnummer unikt for hver enkelt modtager og fødselsdato. Vores kilde befolkning bestod alle modtagere i alderen ≥18 år mellem den 1. januar, 2004 og 31. december 2007.

Undersøgelse Befolkning

Fra kilden befolkning, vi identificerede modtagere med en første ordination af enten insulin glargin (Anatomical Therapeutic Chemical [ATC] klassifikationssystem kode A10AE04) eller mellemliggende /langtidsvirkende HI (ATC-koder A10AC01 og A10AE01) mellem den 1. juli, 2004 og 30 juni, 2007 (insulin glargin ind Taiwans marked i 2004). Vi henviser til datoen for den første ordination af enten insulinbehandling som indekset dato. Vi krævede berettigede modtagere at have nogen ordination af enten insulin glargin eller mellemliggende /langtidsvirkende HI i de 6 måneder forud for indekset dato. Intermediate /langtidsvirkende HI blev anvendt som aktiv komparator for insulin glargin fordi begge blev anvendt som alternativer til basal insulin supplement og vi forventede karakteristika mellem to behandlingsgrupper for at svare bedre sammenlignet med andre typer insulin eller analoger.

for at udelukke patienter med potentiel type 1-diabetes, udelukkede vi dem, der 1) havde en hospitalsindlæggelse med en udledning diagnose af insulinkrævende diabetes mellitus (International Classification of Diseases, 9

th Revision, Klinisk Ændring [ICD 9-CM] kode 250.x1, 250.x3), eller 2) modtog en katastrofal sygdom udstedt af Department of Health for type 1-diabetes. Vi yderligere udelukket patienter, der 1) ikke havde kontinuerlig forsikringsdækning 6 måneder forud for indekset dato, 2) havde en historie af kræft registreret i National Cancer Registry anytime før indekset dato, og 3) modtog både insulin glargin og mellemliggende /lang virkende HI på indekset dato.

det primære resultat af denne undersøgelse var nogen kræft, og de sekundære udfald var bestemt websted for kræft, herunder lever, colorectal, bugspytkirtel, lunge, nyre eller urinblære, mave, hud, bryst og prostatakræft. Alle kræft hændelser blev identificeret og valideret af kobling gennem National Cancer Registry. National Cancer Registry i Taiwan blev lanceret i 1979 for at indsamle oplysninger om alle sager indfaldende kræft fra hospitaler med 50 eller flere senge. Det blev betragtet som en komplet og nøjagtig register med en procentdel af sager baseret på dødsattest kun så lav som 3,9% i 2000 og 1,8% i 2005.

kovariat Konstatering og justering

Vi brugte indlæggelse og ambulant diagnose-filer og receptpligtig fil i perioden 6 måneder før indekset dato at fastslå patienternes historie af hjerte, perifer vaskulær, cerebrovaskulær sygdom, metabolisk forstyrrelse (diabetes med ketoacidose, hyperosmolaritet, og med andre koma), retinopati, nefropati, neuropati, og depression (ICD-9-cM koder, i supplerende tabel S1); og brug af biguanider (A10BA), sulfonylurea (A10BB), alpha-glucosidaseinhibitorer (A10BF), thiazolidinedioner (A10BG), glinides (A10BX02, A10BX03), detemir insulin (A10AE05), hurtigvirkende insuliner og analoger (A10AB), lav -dose aspirin (B01AC06), og statiner (C10AA). Ved hjælp af disse kovariater plus alder (i fem kategorier), køn, studerede insulin indledning år (1-års-båndet), lægers karakteristika og patienternes sundhedsvæsen udnyttelse (antal ambulante besøg, antal indlæggelser, brug af forebyggende medicin tjenester) i de 6 måneder forud for indekset dato, anslået vi tilbøjelighed score – sandsynligheden for initiering insulin glargin -. med en logistisk regressionsmodel

til brug af andre typer af insulin og orale antidiabetiske midler, vi yderligere identificeret dato for ordination, dag leveret, og det samlede ordineret. For hver patient estimeret vi gennemsnitlig daglig dosis ved at beregne kumulativ dosis ordineret divideret med det samlede opfølgning varighed i fare. Data blev præsenteret som antallet af definerede døgndoser (DDD), som blev oprettet af et ekspertpanel som den typiske vedligeholdelsesdosis nødvendig, når lægemidlet anvendes til dens vigtigste indikation på en voksen [19].

Statistisk analyse

Baseline karakteristika, co-morbiditet, medicinforbrug og sundhedsydelser udnyttelse relateret til start insulin glargin i stedet mellemliggende /langtidsvirkende HI terapi blev identificeret ved at beregne odds ratio og deres 95% kreditinstitutter fra en logistisk regressionsmodel. Vi skønnede forekomsten og dens 95% konfidensinterval (CI) af den samlede kræft og specifikt sted for kræft er baseret på en Poisson-fordeling.

I “eksklusive brugere” analyse, vi begrænset til patienter, der brugte insulin glargin eller HI men ikke begge under hele undersøgelsesperioden og følge dem til den tidligste af kræftdiagnose, død, disenrollment eller 31. december 2007. Vi estimeret hazard ratio og dens 95% CI af al kræft og individuel site af kræft sammenligner insulin glargin initiativtagerne med mellemliggende /langtidsvirkende HI initiativtagere ved montering fem forskellige Cox proportionel risiko modeller: 1) ikke-justerede, 2) justeret for alle baseline variabler i tabel 1 ved en traditionel multivariable model, 3) justeret for baseline tilbøjelighed score i deciler, 4) justeret for baseline tilbøjelighed score og tidsvarierende brug af insulin detemir, gennemsnitlig daglig dosis af hurtigtvirkende insulin, sulfonylurea, og metformin brug i kvartiler efter indekset dato, og 5) justeret for baseline tilbøjelighed score, tidsvarierende brug af insulin detemir, gennemsnitlig daglig dosis af hurtigtvirkende insulin, sulfonylurea, og metformin brug i kvartiler, og tidsvarierende gennemsnitlig daglig dosis af insulin glargin eller mellemliggende /langtidsvirkende HI (≥0.5 DDD /dag og 0,5 DDD /dag) . Disse hypoglykæmiske midler og insulin glargin dosering er blevet rapporteret at være forbundet med kræftrisiko og kan potentielt forvirre de risikoestimater mellem to behandlingsgrupper. Analyser korrigeret for baseline tilbøjelighed score blev yderligere stratificeret af mænd og kvinder, for at se, om der var nogen behandling efter køn interaktion. Vi testede den proportionale farer antagelse ved at inkludere en behandling-for-time interaktion sigt.

Vi har også gennemført yderligere analyser, 1) fulgt alle undersøgte insulin brugere baseret på deres status behandling på indekset dato til den tidligste af kræft diagnose, død, disenrollment ophørende studeret insulin eller skifte til en anden insulin, eller studere ende ( “som-behandlet analyse”), og 2) at bruge alder som tidshorisont (dvs. med samme ind- og udrejse datoer for hver person, men erklære dato født som oprindelsen) i Cox model, mens stratificering ved fødselskohorte (10 års mellemrum) for en bedre styring af alder og kalendereffekter ( “alder som tidsskala”). Desuden har vi klassificeret eksponering person-dages studeret insulin brug i kumulative dosis (i kvartiler); samlede varighed ≥1 og 1 år og gennemsnitlig daglig dosis ≥0.5 DDD /dag og 0.5DDD /dag; og beregnet var hazard ratio for insulin glargin brug vs. HI brug for hver kategori. Potentiel dosis og varighed respons blev undersøgt, når en forening med specifik kræft site blev fundet.

Alle statistiske analyser blev udført med SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Støtte Information

tabel S1.

ICD-9-CM diagnostiske koder, der anvendes til at identificere patienter med comorbide sygdomme

doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s001

(DOC)

tabel S2.

Hazard ratio af den samlede og individuelle kræft sammenligne insulin glargin med mellemliggende /langtidsvirkende human insulin (HI) brugere med så behandlet analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s002

(DOC )

tabel S3.

Hazard ratio af den samlede og individuelle kræft sammenligne insulin glargin med mellemliggende /langtidsvirkende human insulin (HI) blandt mænd og kvinder med så behandlet analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s003

(DOC)

tabel S4.

Hazard ratio af den samlede kræft, bugspytkirtel og prostatakræft er forbundet med insulin glargin, sammenlignet med mellemliggende /langtidsvirkende human insulin (HI) med så behandlet analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s004 Hotel (DOC)

tak

forfatterne takker Dr. Wen-Yi Shau for at hjælpe i SAS programmering.