PLoS ONE: Volumetrisk moduleret Arc Therapy vs c-IMRT til behandling af Upper thorax Esophageal Cancer

Abstrakt

Målsætning

For at sammenligne planer ved hjælp af volumetrisk-moduleret bue terapi (VMAT) med konventionel glidende vindue intensitet-moduleret strålebehandling (c-IMRT) til behandling af øvre thorax kræft i spiserøret (EF).

Metoder

CT datasæt 11 patienter med øvre thorax EF blev identificeret. Fire planer blev genereret for hver patient: c-IMRT med 5 felter (5F) og VMAT med en enkelt bue (1A), to buer (2A) eller tre buer (3A). De ordinerede doser var 64 Gy /32 F for den primære tumor (PTV64). De histogramdata dosis-volumen, blev antallet af overvågningsenheder (MUS) og behandling (TT) for de forskellige planer sammenlignes.

Resultater

Alle de planer genereret lignende dosis distributioner for PTVs og organer i fare (årer), undtagen at 2a- og 3A-VMAT planer gav en signifikant højere overensstemmelse index (CI) end c-IMRT planen. Den CI i den PTV64 blev forbedret ved at øge antallet af buer i VMAT planer. Den maksimale rygmarv dosis og planlægning risikoen volumen af ​​rygmarven dosis for de to teknikker var ens. De 2a- og 3A-VMAT planer kun givet lavere betyde lunge doser og hjerte V

50 værdier end c-IMRT. V

20 og V

30 for lungerne i alle VMAT planer var lavere end i c-IMRT plan, på bekostning af stigende V

5, V

10 og V

13. Den VMAT Planen medførte betydelige reduktioner i MUS og TT.

Konklusion

2A-VMAT plan syntes at skåne lungerne fra moderat dosis bestråling mest effektivt af alle planer, på bekostning af stigende lavdosis bestråling volumen, og også væsentligt reduceret antallet af krævede MUS og TT. CI af PTVs og årer blev forbedret ved at øge bue-tal fra 1 til 2; blev imidlertid ingen signifikant forbedring, ved anvendelse af 3A-VMAT, bortset fra en forøgelse i TT

Henvisning:. Zhang W-Z, Zhai T-T, Lu J-Y, Chen J-Z, Chen Z-J, Li D-R, et al. (2015) Volumetrisk moduleret Arc Therapy vs c-IMRT til behandling af Upper Thoracic Esophageal Cancer. PLoS ONE 10 (3): e0121385. doi: 10,1371 /journal.pone.0121385

Modtaget: November 3, 2014; Accepteret: 31 Januar 2015; Udgivet: Marts 27, 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering: Støtte blev leveret af Videnskab og Teknologi Planlægning Projekt Shantou:. 2012-165-131, for CZC; Shantou University Medical College Clinical Research Enhancement Initivitate: 201.424, for CZC. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i spiserøret (EF) er en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme i Kina, med en rå forekomst og dødelighed af 19,24 og 15,39 per 100.000 indbyggere, hhv. Behandlingsmuligheder for patienter med ikke-distal metastatisk thorax esophageal carcinoma omfatter fraktioneret strålebehandling ved ekstern bestråling (EBRT) eller operation (i sig selv eller kombineret med EBRT), enten med eller uden kemoterapi. Mere end 60% af patienterne er diagnosticeret på lokalt fremskredne stadier, som ikke helt kan resektion. Således har strålebehandling (RT) blevet den største behandlingsmetode, især for øvre thorax EF. Imidlertid planlægning behandling for RT af den øvre thorax EF er relativt udfordrende, fordi disse tumorer ofte er placeret dybt inde i brystkassen, som støder op til flere kritiske organer, herunder rygmarv, lungerne og luftrøret. Upassende dosering kan resultere i enten tilbagefald af sygdommen eller svær toksicitet. Således er det vigtigt at undersøge hidtil ukendte stråling leveringsteknikker at forbedre dosis dækning af denne tumor og reservedele normale væv.

Konventionel intensitet-moduleret strålebehandling (c-imrt) kan anvendes til at tilvejebringe overlegen dækning af planlægning target volumen (PTV) sammenlignet med tredimensionalt konform strålebehandling (3DCRT) [1-3]. Mange kliniske undersøgelser har givet gode dosimetriske resultater og patientens behandlingsresultater hjælp IMRT. VMAT er en ny form for IMRT, hvor strålebehandling er leveret i gantry rotation med dynamisk multi-blad kollimator (MLC) bevægelse, variabel rente dosis (DR) og gantry hastighed graduering. Mange undersøgelser har vist, at VMAT kan producere dosimetrically tilsvarende planer om at IMRT for centralt beliggende kræftformer, såsom prostatakræft, livmoderhalskræft og hoved og hals kræft [4-6] .VMAT kræver også en kortere behandlingstid (TT) og færre overvågning enheder (MUS) end imrt og således overvinde de primære ulemper ved imrt. En kortere behandlingstid kan gøre patienterne føler sig mere komfortabel og reducere motion fejl under fødslen behandling. At nedsætte mængden af ​​MUS bruges kan reducere uønsket bestråling af normalt væv og minimere risikoen for sekundær cancer.

I en undersøgelse foretaget af Benthuysen, brug af VMAT gav tilsvarende tumor dækning og beskyttelse til organer i fare (årer) og PTV som at bruge IMRT og samtidig reducere den nødvendige MUS og TTS i distal kræft i spiserøret [7]. Men ingen af ​​de tidligere offentliggjorte rapporter, undtagen den førnævnte undersøgelse af Liyin [8], har behandlet disse spørgsmål for øvre thorax EF.

Formålet med dette pilotundersøgelse var at vurdere mulighederne for at anvende VMAT for thorax EF og formulere en optimal planløsning for denne teknik ved at sammenligne tumor dækning, OAR sparing, MUS og TTS for VMAT og c-IMRT planer. blev også analyseret Effekten af ​​buen nummer på fordelingen dosis i VMAT planer.

Materialer og metoder

Patienter

CT datasæt blev identificeret i 11 patienter (8 hanner og 3 hunner), som patologisk havde bekræftet øvre thorax esophageal pladecellecarcinomer og undergik radikale strålebehandling ved Shantou University Cancer Hospital i 2008. Dette retrospektiv undersøgelse blev godkendt af den etiske komité ved Shantou University Medical College Tumor Hospital. Alle deltagerne give deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse. Længderne af tumorbyrde varierede fra 4,5 til 10,5 cm, med en median på 6,0 cm og en middelværdi på 6,3 cm. De mængder af esophageal tumorer var 5,9 til 50,95 cm

3, med en median på 21,0 cm

3 og et gennemsnit på 25,1 cm

3. De tumor egenskaber er opsummeret i tabel 1.

Simulation

Alle patienterne blev immobiliseret med et hoved og øvre thorax termoplastisk maske i rygleje med armene sammen deres organer. Alle CT-datasæt blev erhvervet ved hjælp af en spiralformet CT-scanner (Philips Brilliance CT Big Bore Oncology Configuration, Cleveland, OH, USA). De CT-billeder er taget på en 5-mm tykkelse i hele brystkasse og hals, der strækker sig til 10 cm ud over grænserne i tumoren. Dataene blev overført til Eclipse 10,0 behandling planlægningssystem (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA) i henhold til DICOM 3.0-protokollen.

Afgrænsning af målområdet og organer i fare

brutto tumor volumen (GTV) og målområdet kliniske (farvefjernsynsmodtagere) blev kontureret ledende læger. Den GTV, herunder kræft i spiserøret og involverede positive regionale lymfeknuder, blev defineret ved hjælp af CT-billeder, barium sluge fluoroskopi og endoskopi. To farvefjernsynsmodtagere blev kontureret til at dække potentielle mikroskopiske sygdomme. Den CTV

64 blev afgrænset med 5-10 mm radiale og 20 mm langsgående margener med hensyn til GTV. Den CTV

54 blev afledt af CTV

64 plus lymfeknude dræne område i den øvre mediastinum og bilateral supraclavicular region. Irrelevant knoklet struktur og lungevæv blev udelukket fra farvefjernsynsmodtagere. Den PTV blev skabt ved at tilføje en 5-mm margin til den relative CTV. Følgende årer blev overvejet: lungerne, hjertet og rygmarven med sin planlægning volumen risiko (PRV-rygmarv, rygmarv plus en 5-mm margin)

Planlægning teknikker og målsætninger

Alle de planer behandling blev genereret til at levere 64 Gy og 54 Gy til PTV

64 og PTV

54 henholdsvis i 32 fraktioner ved hjælp af Eclipse 10.0 behandling planlægningssystem (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA) med en 6-MV foton stråle fra et Varian TrueBeam lineær accelerator (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA), som var udstyret med en MLC med 120 blade (med en rumlig opløsning på 5 mm ved isocentret for de centrale 20 cm og 10 mm for de ydre 20 cm). Begge planer blev optimeret ved en maksimal DR på 600 MU /min. Kontinuerlig gantry bevægelse, dosis-rate variation, og MLC bevægelse blev tilnærmet ved at optimere de enkelte bjælker ved 2 ° trin gantry vinkel. Beregningen Dosen blev udført ved anvendelse af anisotrope analytisk algoritme (AAA, udgave 8.6.02) med en 2,5-mm gitter. Planlægningen mål for PTV

64 var mindst 95% af den PTV volumen, der modtog 100% af den ordinerede dosis, med Dmin 60 Gy, Dmax 70 Gy og V

105% 5%. Følgende begrænsninger dosis blev defineret for årerne: rygmarven, D

max 40 Gy; PRV-rygmarv, D

max 45 Gy; hjerte, V

30 30%; og lunge, V

20 25% og V

30 20%. Opfyldelse af målsætningerne for PTV var en højere prioritet end at opfylde dem, for det OARs.To opfylde den foreskrevne og OAR-begrænset, planlægning mål, dosis-volumen begrænsninger såsom volumen og vægt blev finjusteret for alle de planer under inverse planlægning ved hjælp af den direkte maskin-parameter optimering metode. For at sikre sammenhæng i de planlægning teknikker, blev alle de planer behandling udtænkt af fysikere med over 8 års klinisk erfaring i IMRT, og over 3 år i VMAT planning.The planlægning krav og teknikker til planlæggere blev også tilpasses ved træning med standard protokoller og procedurer i afdelingen

c-IMRT planer

c-IMRT planer blev skabt ved hjælp af fem coplanare felter (5F; gantry vinkler:. 0 °, 72 °, 144 °, 216 ° og 288 °). MLC blade sekvenser af planerne blev genereret ved hjælp af en dynamisk fast felt glidende vindue IMRT levering teknik.

VMAT planer

Coplanar buer med fuld gantry rotation og modsat rotation (med uret eller mod uret) blev anvendt til hver enkelt plan og blev optimeret på samme tid: en enkelt bue for 1A, to buer til 2A og tre buer til 3A (med uret, mod uret eller med uret, henholdsvis). Feltet størrelse og kollimator rotation blev bestemt ved hjælp af et automatisk værktøj fra Eclipse til at omfatte PTV. Hver enkelt bue var begrænset til en sekvens af 177 kontrolpunkter; Derfor blev to og tre koplanare buer bruges til at øge gradueringen faktor under optimering til samtidig opnå øge målet homogenitet og reducere inddragelsen af ​​årerne.

Efter planlægning behandling var afsluttet, er det planen blev normaliseret til at dække 95 % af PTV med 100% af den ordinerede dosis. I nærværende undersøgelse blev de begrænsninger og de prioriterede faktorer i c-IMRT og VMAT planer ændret for at optimere resultaterne ved at justere parametrene som en funktion af dosis-volumen histogram (DVH) data for hver patient.

Evaluering værktøjer

de lans pwere evalueret ved hjælp DVH data. D

x var den specifikke dosis, der blev beregnet for en brøkdel af et mål eller et organ volumen, og V

x var den mængde, der blev bestrålet over en bestemt dosis. Den gennemsnitlige dosis (D

middelværdi) og den maksimale dosis (D

max) for PTV blev analyseret, hvor CI PTV

64 blev defineret som (1) Hotel (1)

homogeniteten indeks (HI) af PTV blev beregnet som i (2) 🙁 2) (iethe forskellen mellem dosis dækker 5% og 95% af PTV). DVH parametre for årerne (rygmarven PRV-rygmarven, hjertet og lungerne) blev beregnet og sammenlignet ved hjælp af en

t

-test.

statistiske analyser

Det statistiske Package for Social Science (SPSS, version 19,0, Chicago, IL, USA) blev anvendt til at udføre de statistiske analyser. En normal fordeling test viste, at alle dataene normalt fordelte. Dataene for de forskellige planer blev rapporteret som den gennemsnitlige ± standardafvigelse (X ± S) og sammenlignet ved anvendelse af en parret to-halet t-test. Forskelle i de data, der blev anset for at være statistisk signifikant for

P

0.05.

Resultater

Target dækning, overensstemmelse og dosis homogenitet

Alle VMAT og c-IMRT planer var klinisk acceptabel. De VMAT og c-imrt resultater er anført i tabel 2. DVH af PTV for en patient er vist i fig. 1. 2A og 3A VMAT planer genererede et betydeligt bedre CI for PTV

54 end c-imrt plan. Der var ingen signifikant forskel mellem 2A og 3A planer, bortset fra, at V

105 var lavere for 3A plan (P 0,05), hvilket således favoriserer 3A planen. Derudover 3A planen havde et bedre HI for PTV

64 end c-IMRT plan (

P

0,05), mens tilsvarende HI værdier blev opnået for 2A og c-IMRT planer. HI værdi for 1A plan var lidt ringere end den for c-imrt plan (

P

0,05). Der var mindre, men statistisk signifikant, forskelle i V

93, V

95 og V

105 værdier af PTV

54 mellem VMAT og c-IMRT planer. Overensstemmelsen og homogenitet af VMAT planer forbedret som flere buer blev brugt.

årer

De dosimetriske resultater for rygmarven, PRV-rygmarv, hjerte og lunger er opsummeret i tabel 3. DVH for OAR hos en patient er vist i fig. 1. D

max værdier for rygmarven og PRV-rygmarv var ens for 2A og c-IMRT planer, mens 3A planen viste en lille og signifikant tendens i retning af bedre resultater end c-IMRT plan ( P 0,05). Kun 1A planen opnået en højere D

max end c-IMRT plan (

P

0,05). Den VMAT Planen genererede en signifikant lavere V

20 og V

30 for lungerne end c-IMRT plan (

P

0,05) som V

5, V

10 og V

13 blev trinvist forøget. Ligeledes D

gennemsnit af lungerne og hjertet V var

50 lavere for 2A og 3A plan end for 1A eller c-imrt planer. Ingen signifikant forskel blev påvist mellem 2A og 3A planer eller 1A og c-IMRT planer.

MUS og TTS

Leveringen effektivitet (i form af antallet af MUS og TT) er vist i tabel 4.

antallet af MUS for 1A (331 ± 18), 2A (345 ± 16) og 3A (347 ± 14) planer blev reduceret med 50% , 48% og 48%, henholdsvis over den af ​​c-imrt plan (663 ± 71). Vi beregnede TT, og resultatet var imrt (183 ± 12 sek), 1A (68 ± 4 sek), 2A (137 ± 7 sek) og 3A (222 ± 15 sek). Alle planer blev også udført i QA til optagelse TTS. I forhold til c-IMRT plan, var der betydelige reduktioner på 67% og 21% i TTS for 1A og 2A planer (62 ± 1 sek og 149 ± 1 sek vs. 189 ± 15 sek), mens TT af 3A plan steg med 26% (239 ± 1 sek) .Plans 1A og 2A havde en hurtigere levering end c-IMRT.

diskussion

Brahme et al. udviklet en ny fremgangsmåde, ved hvilken rækkefølgen af ​​konventionel behandling planlægning blev vendt: de optimale indfaldende stråle dosisfordelinger blev bestemt ud fra den ønskede fordeling dosis i målet volumen i 1988 [9]. Siden da har c-imrt gradvist blevet den foretrukne planlægning metode for mange cancerformer. En undersøgelse har vist, at PTV dækning for en c-IMRT plan med 5F var sammenlignelig med dem, for 7F eller 9F c-IMRT planer for øvre thorax EF. Fu et al. [10] fandt, at overensstemmelsen af ​​de c-IMRT planer ikke yderligere at forbedre ved at øge antallet af felter ud over fem. Wang et al. [11] rapporterede, at både 5- og 7F c-IMRT planer var optimale metoder til øverste thorax EF. Derfor designede vi c-IMRT planer med fem felter i denne undersøgelse.

I løbet af de sidste par år, er det blevet påvist, at VMAT, en ny form for IMRT, er dosimetrically overlegen til c-IMRT [5 , 12-13]. Den mest hensigtsmæssige antal buer, der anvendes i planerne med hensyn til forskellige sygdomsområder sites er stadig genstand for debat. Men ved hjælp af flere buer i VMAT muliggør overlegne modulation faktorer under optimeringen ved at udnytte den uafhængige optimering, den uafhængige sekvens af MLC form, gantry hastighed og dosering kombinationer. Således at øge antallet af buer i en VMAT plan optimerer yderligere dosis distribution i PTV i form af overensstemmelse og ensartethed. Imidlertid VMATs med et større antal buer kræver generelt mere tid til levering behandling og kvalitetssikring. Derfor er det rette bue antal VMATs er endnu ikke fastslået.

overensstemmelse og ensartethed af fordelingen dosis i PTV bestemmes af målområdet, levering udstyr og strålebehandling teknologi. Flere undersøgelser har vist, at en 1A VMAT Planen kan være dosimetrically mindre gunstige end en fast stråle IMRT plan [14-16].

Vores resultater viste, at 2A og 3A planer genereret en overlegen CI for PTV til c-IMRT plan (0,88 og 0,89 vs. 0,86, P = 0.046,0.008), mens der ikke var nogen signifikant forskel mellem 1A VMAT og c-IMRT planer, bortset fra, at c-IMRT plan havde et bedre HI end 1A VMAT plan. Yderligere analyse viste, at øge den bue nummer VMAT planen forbedret CI (0,88 og 0,89 for 2A og 3A planer vs. 0,85 i 1A planen) og HI (1,07 og 1,06 i 2A og 3A planer vs. 1,08 i 1A plan) i PTV. Imidlertid blev ingen signifikant forskel mellem de 2A og 3A planer.

Betydelige fremskridt er blevet gjort i strålebehandling levering teknikker i løbet af de seneste årtier. Denne udvikling har primært været drevet af behovet for at reducere dosis stråling og mængden af ​​normale væv og organer, hvilket minimerer risikoen for toksicitet og sygelighed. Undersøgelser har vist, at VMAT kan levere strålebehandling med tilsvarende eller bedre OAR sparing end IMRT [8,17].

rygmarv fik højeste prioritet for sparsom blandt årerne, og D

max af rygmarven er normalt begrænset til 45 Gy ved NCCN retningslinjer. Men for nylig offentliggjorte rapporter foreslået en D

max for rygmarven, der er 40 Gy, når RT kombineres med kemoterapi [18-19]. Dette mål blev mødt af 2A, 3A og c-IMRT planer, mens D

max af rygmarven i 1A VMAT plan var lidt højere end 40 Gy: Således 1A VMAT Planen kan ikke være egnet til kemostråleterapi af EF med hensyn til at beskytte rygmarven.

lunge er en anden vigtig OAR, der bør overvejes under behandling planlægning. Vores data viste, at dosisbindinger af lungerne blev opfyldt af alle fire planer. Endvidere forhold til c-imrt plan, 2A og 3A VMAT planer reducerede signifikant lungevolumen, der blev bestrålet med en moderat dosis. Således 2A og 3A VMAT planer har potentiale til at reducere forekomsten af ​​stråling pneumonitis. Men selv om den mængde lungerne, som blev bestrålet med en moderat dosis (20 Gy eller 30 Gy) blev reduceret under anvendelse VMAT, en større lungevolumen modtaget en lav dosis (≤13 Gy) bestråling, kan bringe den forudgående fordel. Det er uklart, i hvilket omfang denne betragtning kunne påvirke den samlede forekomst af stråling pneumonitis. En undersøgelse af Wang et al. [20-21] fandt, at V

5 var den eneste væsentlig faktor i forbindelse med behandlingsrelateret pneumonitis. En nylig undersøgelse foretaget af MD Anderson viste, at når V

5 i lungerne var begrænset til 65%, var risikoen for stråling pneumonitis 24% for klasse 2 og 12% for grad 3, og den tilhørende dødelighed var 1%. Således blev det anbefalet, at V

5 begrænses til inden 65% [22]. I den aktuelle undersøgelse, vi kun observeret små stigninger i V

5 (1A 48,0, 2A 48.1, 3A 48,1 og 5F 47,3), V

10 (1A 41,5, 2A 41,4, 3A 41.5 og 5F 39,6) og V

13 (1A 35.9, 2A 35.3, 3A 35,5 og 5F 32.8) ved hjælp af VMAT planer. Endnu vigtigere, V

5 i alle planerne var langt under 65%. Således øger lavdosis bestråling af lungerne ved hjælp VMAT bør ikke kompromittere fordel denne plan byder på besparende årer. For hjertet, reduktion tendens i hjerte parametre (V

30, V

40 og V

50) var ens mellem 2A-VMAT og c-IMRT, og ingen forskel i D

betyder, eller V

20 blev fundet mellem VMAT og c-IMRT.

Vores resultater viste også, at antallet af MUS krævede bruge 1A (331 ± 18), 2A (345 ± 16) og 3A (347 ± 14) planer blev reduceret med 50%, 48% og 48% i forhold til antallet af MUS kræves til c-imrt plan (663 ± 71), hvilket var i overensstemmelse med resultaterne af en undersøgelse foretaget af Clivio [20]. Den markante stigning i antallet af MUS kræves i imrt planen er blevet et voksende bekymring. En stigning i antallet af MUS kan øge uønsket bestråling af normale væv via det spredte dosis, hvilket fører til en forhøjet risiko for sekundær kræft efter behandling [21]. Derimod VMAT plan kræver mange færre MUS fordi denne plan sker samtidig med gantry rotation og et dynamisk MLC tilpasning til målet volumen, i stedet for den glidende vindue teknik, der bruges i c-imrt. Således kan anvendelsen af ​​VMAT potentielt reducere sekundær kræft efter strålebehandling.

Endelig VMAT har også en hurtigere levering end c-IMRT. I vores undersøgelse TTS for 1A (62 ± 1 sek) og 2A (149 ± 1 sec) planer blev reduceret med 67% og 21%, sammenlignet med c-imrt plan (189 ± 15 sek), selv om TT af planen 3A (239 ± 1 sek) blev øget med 26%. Disse resultater var i overensstemmelse med dem fra en undersøgelse af fraktioneret bestråling af malignt gliom, hvor VMAT var 3,3 gange så hurtigt som IMRT [23]. Således kortere behandlingstid og færre MUS der er nødvendige for VMAT plan i forhold til c-imrt plan kunne resultere i VMAT planen at blive et vigtigt værktøj i billede guidet radioterapi og hyper-fraktioneret accelereret strålebehandling [24].

En nylig undersøgelse [25] viser, at ved brug VMAT (to buer) for patienter med øvre esophageal carcinoma, reducerer leveringstiden og dosis til lungerne sammenlignet med IMRT betydeligt. Vores undersøgelse konklusion på dette punkt er den samme. Desuden vi sammenlignet VMAT planer med forskellige antal buer, og fandt, at VMAT med to buer er et godt valg af strålebehandling teknikker til øverste esophageal carcinoma.

Som konklusion 2A-VMAT plan syntes at skåne lungerne fra moderat dosis bestråling mere end nogen af ​​de andre planer, på bekostning af forøgelse af lav-dosis bestråling, og også signifikant reduceret antallet af krævede MUS og TT i forhold til dem af c-imrt plan. Dosis overensstemmelsen af ​​PTVs og årer blev forbedret, når buen nummer VMAT planen blev øget fra et til to; blev imidlertid ikke yderligere signifikant forbedring, ved anvendelse af 3A-VMAT plan, bortset fra en øget TT.